William S. Knowles
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William Standish Knowles (1 de junio de 1917 – 13 de junio de 2012) fue un químico estadounidense galardonado con el Premio Nobel, cuyo trabajo pionero en la síntesis asimétrica catalítica revolucionó la industria farmacéutica y sentó las bases para el desarrollo de la «química verde».
Su logro más destacado, el desarrollo del primer proceso industrial para producir un compuesto quiral puro, la L-DOPA, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, no solo demostró la viabilidad de la catálisis asimétrica a gran escala, sino que también abrió la puerta a la producción eficiente de innumerables medicamentos y otros productos químicos de importancia biológica.
Primeros años y educación de Knowles
Nacido el 1 de junio de 1917 en Taunton, Massachusetts, Knowles creció en la cercana New Bedford, en un entorno familiar más inclinado hacia los negocios y las actividades marítimas que hacia la ciencia.
A pesar de ello, demostró una temprana aptitud para las matemáticas y las ciencias durante su estancia en la Berkshire School, en el oeste de Massachusetts. En su autobiografía para el Premio Nobel, Knowles recordaría con humor: «Era terrible en los deportes y nunca formé parte de un equipo, pero lideraba mi clase en lo académico con bastante facilidad».
Aunque fue admitido en la Universidad de Harvard a los 17 años, se le aconsejó posponer su ingreso por ser «demasiado joven socialmente para ir a la universidad». En consecuencia, cursó un segundo año de último año en la prestigiosa Phillips Academy Andover. Fue allí donde su fascinación por la química se encendió gracias a su profesor, Bushy Graham. Esta nueva pasión lo llevó a ganar su primer premio académico, el premio Boylston de química de 50 dólares.
Knowles finalmente ingresó a Harvard, donde se especializó en química con un fuerte enfoque en las matemáticas. Aunque inicialmente se inclinaba por la fisicoquímica debido a su habilidad con los números, una clase de química orgánica con el profesor Louis Fieser cambió el rumbo de su carrera. «Fue él quien me metió en la química en primer lugar», diría Knowles, señalando que, a partir de ese momento, la química orgánica se convirtió en su pasión de toda la vida.
Tras obtener su licenciatura en Harvard en 1939, Knowles inició sus estudios de doctorado en la Universidad de Columbia bajo la supervisión de Robert Elderfield. Su tesis doctoral se centró en la síntesis de análogos simples de agliconas cardíacas, compuestos relacionados con la digital (digoxina), un medicamento utilizado en la terapia cardiovascular. Obtuvo su doctorado en química orgánica sintética en 1942, en un momento en que la Segunda Guerra Mundial demandaba urgentemente a científicos para el esfuerzo bélico.
Carrera en Monsanto: De la Guerra a la Síntesis de Esteroides
La inminente guerra aceleró su salida del mundo académico. «En aquellos días, la industria contrataba a cualquier químico que pudiera respirar», recordaba Knowles. En 1942, comenzó a trabajar en los laboratorios Thomas and Hochwalt, una división de Monsanto en Dayton, Ohio. Sus primeras tareas eran relativamente mundanas y estaban ligadas al esfuerzo bélico, como la síntesis de hexametilentetramina pura para la producción del explosivo ciclonita.
En 1944, fue trasladado a la sede de Monsanto en St. Louis, donde su trabajo se diversificó. Participó en una variedad de proyectos, incluyendo la fabricación de benzoato de bencilo como repelente de ácaros para la ropa de los soldados, la producción del insecticida DDT después de la guerra y un intento de sintetizar vanilina que finalmente fue abandonado. Curiosamente, el trabajo con la vanilina en Monsanto sentaría las bases para la futura producción comercial del aminoácido L-DOPA.
Uno de los proyectos más significativos y «glamurosos» de los primeros años de su carrera fue la síntesis total de la cortisona. Aprovechando su experiencia en química de esteroides de su doctorado, Monsanto lo asignó a este proyecto en 1950 bajo la dirección del renombrado químico Robert B. Woodward. Knowles logró simplificar el complejo proceso de síntesis de Woodward de 50 pasos a 36. Monsanto tenía un gran interés en la cortisona, ya que en ese momento parecía ser «la cura general para todo».
Esta colaboración le brindó la oportunidad de regresar a Harvard en 1951 para una estancia postdoctoral de nueve meses patrocinada por la empresa, trabajando directamente con Woodward. «La experiencia de trabajar con el ‘gran hombre’ es una que nunca olvidaré», escribió en su autobiografía del Nobel. A pesar de los esfuerzos, la comercialización de la síntesis total de esteroides de Woodward no prosperó, pero dejó en Knowles un interés duradero por la estereoquímica.
El Surgimiento de la Síntesis Asimétrica
A finales de la década de 1950, Knowles volvió a sus raíces matemáticas, aplicando sus habilidades a estudios cinéticos para optimizar la producción de moléculas aromáticas simples. Este trabajo resultó ser de gran valor para Monsanto y la industria química, ya que sus estudios permitieron reducir drásticamente los ciclos de reacción y aumentar la producción hasta el doble con el mismo equipo.
Sin embargo, fue a mediados de la década de 1960 cuando Knowles comenzó en serio la investigación que definiría su legado y le valdría el Premio Nobel. El problema que lo intrigaba era una ineficiencia fundamental en la síntesis química.
Al crear moléculas con centros asimétricos, los métodos existentes producían una mezcla 50/50 de dos enantiómeros, que son moléculas con la misma fórmula química pero que son imágenes especulares no superponibles entre sí, como la mano izquierda y la derecha. Este fenómeno se conoce como quiralidad.
La quiralidad es crucial en los sistemas biológicos, ya que las enzimas y los receptores en el cuerpo son a su vez quirales y, a menudo, solo interactúan con uno de los dos enantiómeros de una molécula.
El otro enantiómero puede ser inactivo o, en el peor de los casos, dañino. Por ejemplo, solo el aminoácido S-alanina es prevalente en las proteínas. En la síntesis de esteroides, Knowles se sentía frustrado por «desechar esencialmente la mitad de nuestro material de partida» cuando se generaba el primer centro asimétrico.
La solución, como él la veía, era desarrollar un catalizador que, al igual que una enzima, pudiera producir directamente el isómero deseado. «Lo que se necesitaba era un catalizador que produjera directamente el isómero deseado, como una enzima», afirmó.
Dos descubrimientos clave de otros investigadores a mediados de la década de 1960 le dieron la confianza de que este objetivo era alcanzable. El primero fue el descubrimiento del grupo de G. Wilkinson de un complejo de rodio, conocido como el catalizador de Wilkinson (RhCl(PPh3)3), que podía hidrogenar olefinas de manera eficiente en una solución homogénea. El segundo fue el desarrollo de métodos por parte de Horner y Mislow para preparar fosfinas ópticamente activas (quirales).
La estrategia de Knowles y su equipo fue brillante y directa: reemplazar los ligandos de trifenilfosfina aquirales en el catalizador de Wilkinson por fosfinas quirales y luego usar este nuevo catalizador para hidrogenar una olefina proquiral (una molécula que puede convertirse en quiral).
El Avance: De CAMP a DIPAMP y la Síntesis de L-DOPA
En 1968, sus primeros experimentos arrojaron un modesto exceso enantiomérico (una medida de la pureza de un enantiómero) del 15%. A través de modificaciones sistemáticas de los ligandos de fosfina, lograron aumentar la eficiencia al 28-32%.
Un avance significativo se produjo con la creación del ligando PAMP (metilfenil-o-anisilfosfina), que alcanzó una eficiencia del 58%. El momento decisivo llegó cuando modificaron el grupo fenilo del PAMP por un grupo ciclohexilo más voluminoso para crear el CAMP (metilciclohexil-o-anisilfosfina), lo que elevó la eficiencia a un notable 88%.
«Este avance fue la primera vez que se lograba una selectividad similar a la de una enzima con un catalizador artificial». Knowles y su equipo estaban eufóricos.
Justo cuando se produjo este avance, un desarrollo en el campo de la medicina creó la oportunidad perfecta para su aplicación. Se descubrió que el aminoácido L-DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina) era un tratamiento eficaz para la enfermedad de Parkinson, lo que generó una demanda repentina de este raro aminoácido. Sin que Knowles lo supiera, Monsanto ya estaba produciendo un intermediario racémico para la empresa Hoffmann-Laroche, que luego realizaba una laboriosa y costosa resolución para aislar la L-DOPA.
Knowles se dio cuenta de que tenía en sus manos una «oportunidad de oro para comercializar esta floreciente tecnología». En principio, todo lo que se necesitaba era sustituir el catalizador simétrico utilizado en el paso de hidrogenación del proceso existente por su nuevo catalizador asimétrico. El catalizador CAMP funcionó excepcionalmente bien, y Monsanto implementó rápidamente un proceso de producción comercial de L-DOPA utilizando la tecnología de hidrogenación asimétrica de Knowles.
Posteriormente, el equipo desarrolló un ligando aún más eficiente, el DIPAMP, un ligando de difosfina bidentado que es esencialmente una forma dimerizada del PAMP. El DIPAMP no solo aumentó la eficiencia del proceso al 95%, sino que también resultó ser más fácil de fabricar que el CAMP. El proceso comercial de L-DOPA se convirtió rápidamente para utilizar el DIPAMP, consolidando la contribución fundamental de Knowles a la catálisis asimétrica con la invención del primer proceso industrial para sintetizar quiralmente un compuesto importante.
La reacción general se puede representar de la siguiente manera:
Premio Nobel y Legado
Knowles se retiró de Monsanto en 1986, después de una carrera de 44 años, aunque continuó como consultor durante cinco años más. Quince años después de su jubilación, en 2001, su trabajo pionero fue reconocido con el máximo galardón de la ciencia.
Fue galardonado con la mitad del Premio Nobel de Química, compartida con Ryoji Noyori de Japón, «por su trabajo sobre las reacciones de hidrogenación catalizadas quiralmente». La otra mitad del premio fue para K. Barry Sharpless por su trabajo en reacciones de oxidación catalizadas quiralmente.
El premio fue una sorpresa para Knowles. «Realmente no esperaba que me sucediera a mí, pero eso probablemente lo hizo doblemente dulce», comentó. Sus compañeros laureados elogiaron su contribución fundamental.
Sharpless declaró: «Bill Knowles nos mostró que podíamos hacerlo, y el resto de nosotros vinimos y lo hicimos». Noyori añadió que Knowles «demostró la importancia de la investigación básica al ser pionero en la hidrogenación asimétrica homogénea», un logro que «convenció a la comunidad académica/industrial del poder de la síntesis asimétrica química».
Knowles creía que el Comité del Nobel quedó impresionado no solo por la elegancia de la ciencia, sino también por su aplicación práctica inmediata y su relevancia para las ciencias de la vida. «Esto no fue una curiosidad de laboratorio», dijo, señalando que la técnica se utilizó en seis meses para establecer un proceso de producción de 50 galones.
Incluso en su retiro, Knowles miraba hacia el futuro, previendo la importancia creciente de la «química verde», un enfoque para diseñar productos y procesos químicos que reduzcan o eliminen el uso y la generación de sustancias peligrosas. Entendía que la catálisis, y en particular la catálisis quiral, jugaría un papel fundamental en este campo. «La química verde realmente está copiando un poco a la naturaleza», dijo. «Va a requerir principalmente química catalítica para hacer esto. Tenemos que tener mejores catalizadores».
Vida Personal
Knowles estuvo casado con su esposa, Nancy, durante 66 años, y tuvieron cuatro hijos: Elizabeth, Peter, Sarah y Lesley. Tras su jubilación, residió en Chesterfield, Missouri, donde se dedicó a una pasión personal: la restauración de pastos de pradera nativos en una granja heredada por su esposa.
William S. Knowles falleció el 13 de junio de 2012, a la edad de 95 años, a causa de complicaciones de la esclerosis lateral amiotrófica. Su trabajo rompió «el monopolio que la naturaleza tenía sobre este tipo de truco», abriendo un vasto campo de la química que continúa impactando profundamente en la ciencia y la medicina. A pesar de sus logros monumentales, mantuvo una profunda humildad, afirmando: «La naturaleza sigue siendo la mejor química».
Para más información Profile of William S. Knowles
