Premio Nobel de química 2021

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El premio Nobel de química de 2021 fue otorgado a los investigadores Benjamin List, del Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim an der Ruhr, Germany, y a David W.C. MacMillan, de la Universidad de Princeton, USA, por el desarrollo de la organocatálisis asimétrica. Conoce la química y la ciencia detrás de esta genial idea.

Una ingeniosa herramienta para construir moléculas

Construir moléculas es un arte difícil. Benjamin List y David MacMillan reciben el Premio Nobel de Química 2021 por su desarrollo de una nueva y precisa herramienta de construcción molecular: la organocatálisis. Esto ha tenido un gran impacto en la investigación farmacéutica y ha hecho que la química sea más ecológica.


Muchas áreas de investigación e industrias dependen de la capacidad de los químicos para construir moléculas que puedan formar materiales elásticos y duraderos, almacenar energía en baterías o inhibir la progresión de enfermedades. Este trabajo requiere catalizadores, que son sustancias que controlan y aceleran las reacciones químicas, sin llegar a formar parte del producto final. Por ejemplo, los catalizadores de los coches transforman las sustancias tóxicas de los gases de escape en moléculas inocuas. Nuestro cuerpo también contiene miles de catalizadores en forma de enzimas, que cincelan las moléculas necesarias para la vida.

Los catalizadores son, pues, herramientas fundamentales para los químicos, pero los investigadores creyeron durante mucho tiempo que, en principio, sólo había dos tipos de catalizadores disponibles: los metales y las enzimas. Benjamin List y David MacMillan reciben el Premio Nobel de Química 2021 porque en el año 2000, de forma independiente, desarrollaron un tercer tipo de catálisis. Se llama organocatálisis asimétrica y se basa en pequeñas moléculas orgánicas.

«Este concepto de catálisis es tan sencillo como ingenioso, y lo cierto es que mucha gente se ha preguntado por qué no se nos ocurrió antes»

Johan Åqvist, presidente del Comité Nobel de Química

Los catalizadores orgánicos tienen una estructura estable de átomos de carbono a la que se pueden unir grupos químicos más activos. A menudo contienen elementos comunes como el oxígeno, el nitrógeno, el azufre o el fósforo. Esto significa que estos catalizadores son respetuosos con el medio ambiente y baratos de producir.


La rápida expansión del uso de los catalizadores orgánicos se debe principalmente a su capacidad para impulsar la catálisis asimétrica. Cuando se construyen moléculas, a menudo se dan situaciones en las que se pueden formar dos moléculas diferentes que, al igual que nuestras manos, son la imagen especular de la otra. A menudo, los químicos sólo quieren una de ellas, sobre todo cuando producen productos farmacéuticos.

La organocatálisis se ha desarrollado a una velocidad asombrosa desde el año 2000. Benjamin List y David MacMillan siguen siendo líderes en este campo y han demostrado que los catalizadores orgánicos pueden utilizarse para impulsar multitud de reacciones químicas. Gracias a estas reacciones, los investigadores pueden construir de forma más eficiente desde nuevos productos farmacéuticos hasta moléculas capaces de capturar la luz en las células solares. De este modo, los organocatalizadores están aportando el mayor beneficio a la humanidad.

Sus herramientas revolucionaron la construcción de moléculas

Muchas industrias y campos de investigación dependen de la capacidad de los químicos para construir moléculas nuevas y funcionales. Puede tratarse de cualquier cosa, desde sustancias que capturan la luz en las células solares o almacenan energía en las baterías, hasta moléculas capaces de fabricar zapatillas ligeras para correr o inhibir el progreso de enfermedades en el organismo.

Sin embargo, si comparamos la capacidad de la naturaleza para construir creaciones químicas con la nuestra, hace tiempo que nos quedamos estancados en la Edad de Piedra. La evolución ha producido herramientas increíblemente específicas, las enzimas, para construir los complejos moleculares que dan a la vida sus formas, colores y funciones. Al principio, cuando los químicos aislaron estas obras maestras de la química, se limitaron a mirarlas con admiración. Los martillos y cinceles de sus propias cajas de herramientas para la construcción molecular eran romos y poco fiables, por lo que a menudo acababan con muchos subproductos no deseados cuando copiaban los productos de la naturaleza.

Nuevas herramientas para una química más fina

Cada nueva herramienta que los químicos han añadido a su caja de herramientas ha aumentado la precisión de sus construcciones moleculares. Poco a poco, la química ha pasado de cincelar en piedra a algo más parecido a la artesanía fina. Esto ha supuesto un gran beneficio para la humanidad y varias de estas herramientas han sido recompensadas con el Premio Nobel de Química.


Muchas moléculas existen en dos variantes, en las que una es la imagen especular de la otra. A menudo tienen efectos completamente diferentes en el organismo. Por ejemplo, una versión de la molécula de limoneno tiene olor a limón, mientras que su imagen especular huele a naranja.
Muchas moléculas existen en dos variantes, en las que una es la imagen especular de la otra. A menudo tienen efectos completamente diferentes en el organismo. Por ejemplo, una versión de la molécula de limoneno tiene olor a limón, mientras que su imagen especular huele a naranja.

El descubrimiento galardonado con el Premio Nobel de Química 2021 ha llevado la construcción molecular a un nivel completamente nuevo. No sólo ha hecho que la química sea más ecológica, sino que también ha facilitado la producción de moléculas asimétricas. Durante la construcción química, a menudo se produce una situación en la que se pueden formar dos moléculas que, al igual que nuestras manos, son la imagen especular de la otra.

Los químicos a menudo sólo quieren una de estas imágenes especulares, sobre todo cuando producen productos farmacéuticos, pero ha sido difícil encontrar métodos eficientes para hacerlo. El concepto desarrollado por Benjamin List y David MacMillan -la organocatálisis asimétrica- es tan sencillo como brillante. Lo cierto es que mucha gente se ha preguntado por qué no se nos ocurrió antes.

¿Por qué? No es una pregunta fácil de responder, pero antes de intentarlo tenemos que hacer un rápido repaso a la historia. Definiremos los términos catálisis y catalizador, y prepararemos el escenario para el Premio Nobel de Química 2021.

Los catalizadores aceleran las reacciones químicas

En el siglo XIX, cuando los químicos empezaron a explorar las formas en que las diferentes sustancias químicas reaccionan entre sí, hicieron algunos descubrimientos extraños. Por ejemplo, si ponían plata en un vaso de precipitados con peróxido de hidrógeno (H2O2), el peróxido de hidrógeno empezaba a descomponerse de repente en agua (H2O) y oxígeno (O2). Pero la plata -que inició el proceso- no pareció verse afectada por la reacción en absoluto. Del mismo modo, una sustancia obtenida de granos germinados podía descomponer el almidón en glucosa.


En 1835, el renombrado químico sueco Jacob Berzelius empezó a ver un patrón en esto. En el informe anual de la Real Academia Sueca de las Ciencias, que describe los últimos avances en física y química, escribe sobre una nueva «fuerza» que puede «generar actividad química». Enumera varios ejemplos en los que la mera presencia de una sustancia inicia una reacción química y afirma que este fenómeno parece ser mucho más común de lo que se pensaba. Creía que la sustancia tenía una fuerza catalizadora y llamó al fenómeno en sí catálisis.

Los catalizadores producen plásticos, perfumes y alimentos sabrosos

Desde los tiempos de Berzelius ha corrido mucha agua por las pipetas de los químicos. Han descubierto multitud de catalizadores que pueden descomponer las moléculas o unirlas. Gracias a ellos, ahora pueden esculpir las miles de sustancias diferentes que utilizamos en nuestra vida cotidiana, como los productos farmacéuticos, los plásticos, los perfumes y los aromas alimentarios. De hecho, se calcula que el 35% del PIB mundial está relacionado de alguna manera con la catálisis química.

En principio, todos los catalizadores descubiertos antes del año 2000 pertenecían a uno de los dos grupos: eran metales o enzimas. Los metales suelen ser excelentes catalizadores porque tienen una capacidad especial para alojar temporalmente electrones o proporcionarlos a otras moléculas durante un proceso químico. Esto ayuda a aflojar los enlaces entre los átomos de una molécula, de modo que los enlaces que de otro modo serían fuertes pueden romperse y formarse otros nuevos.

Sin embargo, un problema de algunos catalizadores metálicos es que son muy sensibles al oxígeno y al agua, por lo que, para que funcionen, necesitan un entorno libre de oxígeno y humedad. Esto es difícil de conseguir en las industrias a gran escala. Además, muchos catalizadores metálicos son metales pesados, que pueden ser perjudiciales para el medio ambiente.

Los catalizadores de la vida funcionan con una precisión asombrosa

La segunda forma de catalizador está formada por las proteínas conocidas como enzimas. Todos los seres vivos tienen miles de enzimas diferentes que impulsan las reacciones químicas necesarias para la vida. Muchas enzimas son especialistas en catálisis asimétrica y, en principio, siempre forman una imagen especular de las dos posibles. También trabajan codo con codo; cuando una enzima termina una reacción, otra toma el relevo. De este modo, pueden construir moléculas complicadas con una precisión asombrosa, como el colesterol, la clorofila o la toxina llamada estricnina, que es una de las moléculas más complejas que conocemos.


Dado que las enzimas son catalizadores tan eficaces, los investigadores de los años 90 intentaron desarrollar nuevas variantes de enzimas para impulsar las reacciones químicas que necesita la humanidad. Uno de los grupos de investigación que trabajaba en este sentido tenía su sede en el Instituto de Investigación Scripps, en el sur de California, y estaba dirigido por el difunto Carlos F. Barbas III. En ese momento, Benjamin List ocupaba un puesto de postdoctorado en el grupo de investigación de Barbas cuando surgió la brillante idea que dio lugar a uno de los descubrimientos en los que se basa el Premio Nobel de Química de este año.

Benjamin List piensa más allá de los límites con un resultado revolucionario

List trabajó con anticuerpos catalíticos. Normalmente, los anticuerpos se adhieren a virus o bacterias extrañas en nuestro cuerpo, pero los investigadores de Scripps los rediseñaron para que pudieran impulsar reacciones químicas en su lugar.

Durante su trabajo con los anticuerpos catalíticos, Benjamin List empezó a pensar en cómo funcionan realmente las enzimas. Suelen ser moléculas enormes construidas a partir de cientos de aminoácidos. Además de estos aminoácidos, una parte importante de las enzimas también tienen metales que ayudan a impulsar los procesos químicos. Pero -y este es el punto- muchas enzimas catalizan reacciones químicas sin la ayuda de los metales. En su lugar, las reacciones son impulsadas por uno o unos pocos aminoácidos individuales de la enzima. La pregunta de Benjamin List fue: ¿los aminoácidos tienen que formar parte de una enzima para catalizar una reacción química? ¿O podría un solo aminoácido, u otras moléculas simples similares, hacer el mismo trabajo?

Sabía que había investigaciones de principios de los años setenta en las que se había utilizado un aminoácido llamado prolina como catalizador, pero de eso hace más de 25 años. Seguramente, si la prolina hubiera sido realmente un catalizador eficaz, alguien habría seguido trabajando en él.

Esto es más o menos lo que pensó Benjamin List; supuso que la razón por la que nadie había seguido estudiando el fenómeno era que no había funcionado especialmente bien. Sin ninguna expectativa real, probó si la prolina podía catalizar una reacción aldol, en la que se unen átomos de carbono de dos moléculas diferentes. Fue un intento sencillo que, sorprendentemente, funcionó de inmediato.


Benjamin List se jugó su futuro

Con sus experimentos, Benjamin List no sólo demostró que la prolina es un catalizador eficaz, sino también que este aminoácido puede impulsar la catálisis asimétrica. De las dos imágenes especulares posibles, era mucho más frecuente que se formara una de ellas que la otra.

A diferencia de los investigadores que habían probado anteriormente la prolina como catalizador, Benjamin List comprendió el enorme potencial que podía tener. En comparación con los metales y las enzimas, la prolina es una herramienta de ensueño para los químicos. Es una molécula muy sencilla, barata y respetuosa con el medio ambiente. Cuando publicó su descubrimiento en febrero de 2000, List describió la catálisis asimétrica con moléculas orgánicas como un nuevo concepto con muchas oportunidades: «El diseño y el cribado de estos catalizadores es uno de nuestros objetivos futuros».

Sin embargo, no estaba solo en esto. En un laboratorio situado más al norte, en California, David MacMillan también trabajaba con el mismo objetivo.

David MacMillan deja atrás los metales sensibles y desarrolla una forma más simple de catalizador

Dos años antes, David MacMillan se había trasladado de Harvard a la UC Berkeley. En Harvard había trabajado en la mejora de la catálisis asimétrica con metales. Se trataba de un área que atraía mucha atención de los investigadores, pero David MacMillan observó cómo los catalizadores que se desarrollaban rara vez se utilizaban en la industria. Empezó a pensar por qué, y supuso que los metales sensibles eran sencillamente demasiado difíciles y caros de utilizar. Conseguir las condiciones de ausencia de oxígeno y humedad que exigen algunos catalizadores metálicos es relativamente sencillo en un laboratorio, pero llevar a cabo una fabricación industrial a gran escala en esas condiciones es complicado.

Su conclusión fue que, si las herramientas químicas que estaba desarrollando iban a ser útiles, necesitaba un replanteamiento. Así que, cuando se trasladó a Berkeley, dejó atrás los metales.


En cambio, David MacMillan comenzó a diseñar moléculas orgánicas simples que -al igual que los metales- podían proporcionar o alojar temporalmente electrones. Aquí hay que definir lo que son las moléculas orgánicas: en resumen, son las moléculas que construyen todos los seres vivos. Tienen una estructura estable de átomos de carbono. A esta estructura de carbono se unen grupos químicos activos, que a menudo contienen oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo.

Así pues, las moléculas orgánicas están formadas por elementos sencillos y comunes, pero, dependiendo de cómo se junten, pueden tener propiedades complejas. Los conocimientos químicos de David MacMillan le indicaron que, para que una molécula orgánica catalizara la reacción que le interesaba, debía ser capaz de formar un ion iminio. Éste contiene un átomo de nitrógeno, que tiene una afinidad inherente por los electrones.

Seleccionó varias moléculas orgánicas con las propiedades adecuadas y probó su capacidad para provocar una reacción de Diels-Alder, que los químicos utilizan para construir anillos de átomos de carbono. Tal y como esperaba y creía, funcionó de forma brillante. Algunas de las moléculas orgánicas también eran excelentes en la catálisis asimétrica. De dos posibles imágenes especulares, una de ellas constituía más del 90% del producto.

Diferencia de accionar entre un catalizador metálico y un organocatalizador, idea que fue premiada con el Premio Nobel de química 2021
Diferencia de accionar entre un catalizador metálico y un organocatalizador, idea que fue premiada con el Premio Nobel de química 2021

David MacMillan acuña el término organocatálisis

Cuando David MacMillan se dispuso a publicar sus resultados, se dio cuenta de que el concepto de catálisis que había descubierto necesitaba un nombre. Hasta entonces, los investigadores habían conseguido catalizar reacciones químicas con pequeñas moléculas orgánicas, pero se trataba de ejemplos aislados y nadie se había dado cuenta de que el método podía generalizarse.

David MacMillan quería encontrar un término que describiera el método para que otros investigadores comprendieran que había más catalizadores orgánicos por descubrir. Su elección fue organocatálisis.


En enero de 2000, justo antes de que Benjamin List publicara su descubrimiento, David MacMillan presentó su manuscrito para su publicación en una revista científica. La introducción dice: «Aquí presentamos una nueva estrategia de organocatálisis que esperamos que sea susceptible de una serie de transformaciones asimétricas».

El uso de la organocatálisis se ha disparado

Independientemente el uno del otro, Benjamin List y David MacMillan habían descubierto un concepto totalmente nuevo de catálisis. Desde el año 2000, los avances en este campo casi pueden compararse con una fiebre del oro, en la que List y MacMillan mantienen posiciones de liderazgo. Han diseñado multitud de organocatalizadores baratos y estables, que pueden utilizarse para impulsar una enorme variedad de reacciones químicas.

Los organocatalizadores no sólo suelen estar formados por moléculas sencillas, sino que en algunos casos -al igual que las enzimas de la naturaleza- pueden funcionar en una cinta transportadora. Antes, en los procesos de producción química era necesario aislar y purificar cada producto intermedio, pues de lo contrario el volumen de subproductos sería demasiado grande. Esto hacía que se perdiera parte de la sustancia en cada paso de la construcción química.

Los organocatalizadores son mucho más indulgentes ya que, con relativa frecuencia, se pueden realizar varios pasos de un proceso de producción en una secuencia ininterrumpida. Es lo que se llama una reacción en cascada, que puede reducir considerablemente los residuos en la fabricación de productos químicos.

La síntesis de la estricnina es ahora 7.000 veces más eficaz

Un ejemplo de cómo la organocatálisis ha dado lugar a construcciones moleculares más eficientes es la síntesis de la molécula natural, asombrosamente compleja, de la estricnina. Mucha gente reconocerá la estricnina por los libros de Agatha Christie, la reina del misterio. Sin embargo, para los químicos, la estricnina es como un cubo de Rubik: un reto que se quiere resolver en el menor número de pasos posible.



Cuando se sintetizó la estricnina por primera vez, en 1952, fueron necesarias 29 reacciones químicas diferentes y sólo el 0,0009% del material inicial formó estricnina. El resto se desperdiciaba.

En 2011, los investigadores lograron utilizar la organocatálisis y una reacción en cascada para crear estricnina en solo 12 pasos, y el proceso de producción fue 7.000 veces más eficiente.

La organocatálisis es más importante en la producción farmacéutica

La organocatálisis ha tenido un gran impacto en la investigación farmacéutica, que a menudo requiere una catálisis asimétrica. Hasta que los químicos pudieron llevar a cabo la catálisis asimétrica, muchos productos farmacéuticos contenían las dos imágenes especulares de una molécula; una de ellas era activa, mientras que la otra podía tener a veces efectos no deseados. Un ejemplo catastrófico de ello fue el escándalo de la talidomida en los años 60, en el que una de las imágenes especulares del fármaco talidomida causó graves deformidades en miles de embriones humanos en desarrollo.

Gracias a la organocatálisis, los investigadores pueden ahora fabricar grandes volúmenes de diferentes moléculas asimétricas de forma relativamente sencilla. Por ejemplo, pueden producir artificialmente sustancias potencialmente curativas que de otro modo sólo podrían aislarse en pequeñas cantidades a partir de plantas raras u organismos de las profundidades marinas.

En las empresas farmacéuticas, el método también se utiliza para racionalizar la producción de productos farmacéuticos existentes. Algunos ejemplos son la paroxetina, que se utiliza para tratar la ansiedad y la depresión, y el medicamento antiviral oseltamivir, que se utiliza para tratar las infecciones respiratorias.

Las ideas simples son a menudo las más difíciles de imaginar

Es posible enumerar miles de ejemplos de cómo se utiliza la organocatálisis, pero ¿por qué no se le ocurrió antes a nadie este concepto sencillo, ecológico y barato para la catálisis asimétrica? Esta pregunta tiene muchas respuestas. Una de ellas es que las ideas sencillas suelen ser las más difíciles de imaginar. Nuestra visión está oscurecida por fuertes prejuicios sobre cómo debería funcionar el mundo, como la idea de que sólo los metales o las enzimas pueden impulsar las reacciones químicas. Benjamin List y David MacMillan lograron superar estas ideas preconcebidas para encontrar una solución ingeniosa a un problema con el que los químicos habían luchado durante décadas. Así, los organocatalizadores están aportando, ahora mismo, el mayor beneficio para la humanidad.

Este articulo ha sido construido con información suministrada amablemente por La Real Academia Sueca de las Ciencias. Ilustraciones © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences

Popular information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Wed. 6 Oct 2021. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2021/popular-information/

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