Talidomida

La talidomida, que se vende bajo los nombres de marca Contergan y Thalomid entre otros, es un medicamento utilizado para tratar una serie de cánceres (incluido el mieloma múltiple), la enfermedad del injerto contra el huésped y una serie de afecciones cutáneas, incluidas las complicaciones de la lepra. Aunque se ha utilizado en una serie de afecciones relacionadas con el VIH, su uso está relacionado con el aumento de las concentraciones del virus. Se administra por vía oral.

(R)-(+)-talidomida
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Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, erupción cutánea y mareos. Los efectos secundarios graves incluyen el síndrome de lisis tumoral, coágulos de sangre y neuropatía periférica. El uso en el embarazo puede dañar al bebé, incluyendo la malformación de las extremidades. En los hombres que toman el medicamento, la anticoncepción es esencial si la pareja puede quedar embarazada. Es un medicamento inmunomodulador y funciona mediante varios mecanismos, incluyendo la estimulación de las células T y la disminución de la producción de TNF-α.

La talidomida se comercializó por primera vez en 1957 en Alemania Occidental, donde se podía adquirir sin receta médica. Cuando se lanzó por primera vez, la talidomida se promocionó para la ansiedad, los problemas para dormir, la «tensión» y las náuseas matutinas.


(S)-(-)-talidomida
(S)-(-)-talidomida

Aunque inicialmente se pensó que era segura en el embarazo, en 1961 surgieron preocupaciones sobre los defectos de nacimiento y ese año se retiró del mercado en Europa. Se estima que el número total de embriones afectados por el uso durante el embarazo es de 10.000, de los cuales alrededor del 40% murieron en el momento del nacimiento. Los que sobrevivieron tuvieron problemas en las extremidades, los ojos, el tracto urinario y el corazón. Su entrada inicial en el mercado de los EE.UU. fue impedida por Frances Kelsey de la FDA. Los defectos de nacimiento causados por la talidomida condujeron al desarrollo de una mayor regulación y control del medicamento en muchos países.

Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1998. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico.

La triste historia de la talidomida

En 1952, la talidomida fue sintetizada por la Industria Química de Basilea (CIBA), pero se descubrió que «no tenía efecto sobre los animales y fue descartada» sobre esa base. En 1957 fue adquirida por Chemie-Grunenthal en Alemania. La compañía alemana se había establecido como fabricante de jabón después de la Segunda Guerra Mundial, para hacer frente a la urgente necesidad del mercado de antibióticos. Heinrich Mueckter fue nombrado para dirigir el programa de descubrimiento basado en su experiencia de trabajo con la investigación antiviral del ejército alemán.


Fórmulas esqueléticas de ambos enantiómeros de talidomida.
Fórmulas esqueléticas de ambos enantiómeros de talidomida.

Mientras preparaba reactivos para el trabajo, el asistente de Mueckter, Wilhelm Kunz, aisló un subproducto que fue reconocido por el farmacólogo Herbert Keller como un análogo de la glutetimida, un sedante. El trabajo de química medicinal se convirtió en mejorar el compuesto de plomo en una droga adecuada: el resultado fue la talidomida. La toxicidad fue examinada en varios animales, y la droga fue introducida en 1956 como sedante; nunca fue probada en mujeres embarazadas.

Los investigadores de Chemie Grünenthal descubrieron que la talidomida era un antiemético particularmente eficaz que tenía un efecto inhibidor de las náuseas matinales. El 1 de octubre de 1957, la empresa lanzó la talidomida y comenzó a comercializarla bajo el nombre comercial de Contergan. Se proclamó como un «medicamento milagroso» para el insomnio, la tos, los resfriados y los dolores de cabeza.

Durante este período, el uso de medicamentos durante el embarazo no fue estrictamente controlado, y las drogas no fueron probadas a fondo para el daño potencial al feto. Miles de mujeres embarazadas tomaron la droga para aliviar sus síntomas. En el momento del desarrollo de la droga, los científicos no creían que ninguna droga tomada por una mujer embarazada pudiera atravesar la barrera placentaria y dañar al feto en desarrollo, a pesar de que el efecto del alcohol en el desarrollo del feto había sido documentado por estudios de casos en madres alcohólicas desde por lo menos 1957.

Pronto aparecieron informes de anormalidades en niños nacidos de madres que usaban talidomida. A finales de 1959, se observó que se desarrollaba una neuritis periférica en pacientes que tomaban la droga durante un período de tiempo, y sólo después de este punto la talidomida dejó de suministrarse sin receta.

Aunque inicialmente se consideró segura, la droga era responsable de deformaciones teratogénicas en niños nacidos después de que sus madres la usaran durante los embarazos, antes del tercer trimestre. En noviembre de 1961, la talidomida fue retirada del mercado debido a la presión masiva de la prensa y el público. Los expertos estiman que la droga talidomida provocó la muerte de aproximadamente 2.000 niños y graves defectos de nacimiento en más de 10.000 niños, alrededor de 5.000 de ellos en Alemania Occidental. Las autoridades reguladoras de Alemania Oriental no aprobaron la talidomida. Una de las razones de los efectos secundarios inicialmente no observados de la droga y la posterior aprobación en Alemania Occidental fue que en ese momento las drogas no tenían que ser probadas por sus efectos teratogénicos. Se habían probado sólo en roedores, como era habitual en aquel momento.


La talidomida fuera de Alemania

En el Reino Unido, la empresa farmacéutica británica The Distillers Company (Biochemicals) Ltd, filial de Distillers Co. Ltd (ahora parte de Diageo plc), comercializó la talidomida bajo la marca Distaval como un remedio para las náuseas matinales en todo el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda. En su anuncio se afirmaba que «Distaval puede administrarse con total seguridad a mujeres embarazadas y madres lactantes sin efectos adversos para la madre o el niño… Distaval, que es extraordinariamente seguro, se ha recetado durante casi tres años en este país«.

A nivel mundial, más empresas farmacéuticas comenzaron a producir y comercializar el medicamento bajo licencia de Chemie Grünenthal. A mediados de la década de 1950, 14 compañías farmacéuticas comercializaban talidomida en 46 países bajo al menos 37 nombres comerciales diferentes.

Paquete de cápsulas de talidomida
Paquete de cápsulas de talidomida

En los EE.UU., los representantes de Chemie Grünenthal se dirigieron a Smith, Kline & French (SKF), ahora GlaxoSmithKline (GSK), con la petición de comercializar y distribuir el fármaco en América del Norte. Un memorándum redescubierto en 2010 en los archivos de la FDA muestra que, como parte de su enfoque de concesión de licencias, Smith, Kline y French llevaron a cabo pruebas en animales y realizaron un ensayo clínico del fármaco en los EE.UU. en el que participaron 875 personas, incluidas mujeres embarazadas, en 1956-57.

En 1956, los investigadores de SKF que participaron en los ensayos clínicos observaron que incluso cuando se utilizaba en dosis muy altas, la talidomida no podía inducir el sueño en ratones. Y cuando se administró en dosis entre 50 y 650 veces mayores que la que Chemie Grünenthal afirmaba que «inducía el sueño», los investigadores no pudieron lograr el efecto hipnótico en animales que tenía en los seres humanos. Después de la finalización del ensayo, y basándose en razones que se mantuvieron ocultas durante décadas, SKF se negó a comercializar la droga. Más tarde, Chemie Grünenthal, en 1958, llegó a un acuerdo con la William S Merrell Company de Cincinnati, Ohio, (más tarde Richardson-Merrell, ahora parte de Sanofi), para comercializar y distribuir la talidomida en todo el territorio de los EE.UU.


La FDA de EE.UU. se negó a aprobar la talidomida para su comercialización y distribución. Sin embargo, la droga se distribuyó en grandes cantidades con fines de prueba, después de que el distribuidor y fabricante estadounidense Richardson-Merrell solicitara su aprobación en septiembre de 1960. El funcionario encargado del examen de la FDA, Frances Oldham Kelsey, no se basó en la información de la empresa, que no incluía ningún resultado de pruebas. Se pidió a Richardson-Merrell que realizara las pruebas e informara de los resultados. La compañía exigió la aprobación seis veces, y fue rechazada cada vez. Sin embargo, un total de 17 niños con malformaciones inducidas por la talidomida nacieron en los Estados Unidos. Oldham Kelsey recibió un premio presidencial por servicios distinguidos del gobierno federal por no permitir que se aprobara la venta de talidomida en los EE.UU.

En el Canadá, la historia de la droga talidomida se remonta al 1º de abril de 1961. Se vendían muchas formas diferentes, siendo la variante más común el Talimol. Dos meses después de que el Talimol se pusiera a la venta, las empresas farmacéuticas enviaron cartas a los médicos advirtiéndoles sobre el riesgo de defectos de nacimiento. No fue hasta el 2 de marzo de 1962 que el FDD prohibió ambas drogas en el mercado canadiense, y poco después se advirtió a los médicos que destruyeran sus suministros.

Tratamiento de la lepra

En 1964, el médico israelí Jacob Sheskin administró talidomida a un paciente gravemente enfermo de lepra. El paciente presentaba eritema nodoso leproso (ENL), una dolorosa afección cutánea, una de las complicaciones de la lepra. Se intentó a pesar de la prohibición del uso de la talidomida, pero los resultados fueron favorables: el paciente durmió durante horas y pudo levantarse de la cama sin ayuda al despertarse. Un ensayo clínico que estudiaba el uso de la talidomida en la lepra pronto siguió.

La talidomida ha sido utilizada por los médicos brasileños como la droga de elección para el tratamiento del ENL grave desde 1965, y en 1996 se registraron por lo menos 33 casos de embriopatía por talidomida en personas nacidas en el Brasil después de 1965.

Desde 1994, la producción, la dispensación y la prescripción de talidomida están estrictamente controladas, y se exige a las mujeres que utilicen dos formas de control de la natalidad y se sometan a pruebas de embarazo periódicas. A pesar de esto, los casos de embriopatía por talidomida continúan, con al menos 100 casos identificados en Brasil entre 2005 y 2010. 5,8 millones de píldoras de talidomida fueron distribuidas en todo Brasil en este período de tiempo, en gran parte a brasileños pobres en áreas con escaso acceso a la atención médica, y estos casos han ocurrido a pesar de los controles.


En 1998, la FDA aprobó el uso del fármaco en el tratamiento del ENL. Debido al potencial de la talidomida para causar defectos de nacimiento, el fármaco sólo puede ser distribuido bajo condiciones estrictamente controladas. La FDA requirió que Celgene Corporation, que planeaba comercializar la talidomida bajo la marca Thalomid, estableciera un sistema de educación sobre la talidomida y un programa de supervisión de la seguridad de la prescripción (STEPS). Las condiciones requeridas bajo el programa incluyen limitar los derechos de prescripción y dispensación a los prescriptores autorizados y a las farmacias únicamente, mantener un registro de todos los pacientes a los que se les ha prescrito talidomida, proporcionar una amplia educación a los pacientes acerca de los riesgos asociados con la droga y proporcionar pruebas de embarazo periódicas a las mujeres que toman la droga.

En 2010, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró que no recomendaba la talidomida para la lepra debido a la dificultad de controlar adecuadamente su uso y a la disponibilidad de la clofazimina.

Tratamiento del cáncer

Poco después de que se reconocieran las propiedades teratogénicas de la talidomida a mediados del decenio de 1960, se exploró su potencial anticanceroso y se llevaron a cabo dos ensayos clínicos en personas con cáncer avanzado, incluidas algunas personas con mieloma múltiple; los ensayos no fueron concluyentes. Poco más se trabajó con la talidomida en el cáncer hasta los años 90.

Judah Folkman fue pionero en los estudios sobre el papel de la angiogénesis (la proliferación y el crecimiento de los vasos sanguíneos) en el desarrollo del cáncer, y a principios de los años setenta había demostrado que los tumores sólidos no podían expandirse sin ella. En 1993 sorprendió al mundo científico al plantear la hipótesis de que lo mismo ocurría con los cánceres de la sangre, y al año siguiente publicó un trabajo que mostraba que un biomarcador de angiogénesis era más alto en todas las personas con cáncer, pero especialmente alto en las personas con cánceres de la sangre, y también surgieron otras pruebas.

Mientras tanto, un miembro de su laboratorio, Robert D’Amato, que buscaba inhibidores de la angiogénesis, descubrió en 1994 que la talidomida inhibía la angiogénesis y era eficaz para suprimir el crecimiento de tumores en los conejos. En esa época, la esposa de un hombre que estaba muriendo de mieloma múltiple y al que le habían fallado los tratamientos estándar, llamó a Folkman preguntándole por sus ideas antiangiogénicas. Folkman persuadió al médico del paciente para que probara la talidomida, y ese médico llevó a cabo un ensayo clínico de talidomida para personas con mieloma múltiple en el que alrededor de un tercio de los sujetos respondieron al tratamiento. Los resultados de ese ensayo se publicaron en el New England Journal of Medicine en 1999.


Después de que Celgene y otras personas realizaran trabajos adicionales, en 2006 la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos concedió la aprobación acelerada de la talidomida en combinación con la dexametasona para el tratamiento de los pacientes de mieloma múltiple recién diagnosticados.

También se evaluó si la talidomida puede combinarse con melfalán y prednisona para pacientes con mieloma múltiple. Esta combinación de drogas probablemente resulta en un aumento de la supervivencia general

Crisis de defectos de nacimiento

A finales del decenio de 1950 y principios del de 1960, más de 10.000 niños de 46 países nacieron con deformidades, como consecuencia del uso de la talidomida. La gravedad y la localización de las deformidades dependían del número de días de embarazo de la madre antes de iniciar el tratamiento; la talidomida tomada el día 20 del embarazo causaba daños cerebrales centrales, el día 21 dañaba los ojos, el día 22 los oídos y la cara, el día 24 los brazos y las piernas si se tomaba hasta el día 28. La talidomida no dañó al feto si se tomó después de 42 días de gestación.

Se estima que el número total de personas afectadas por el uso de la talidomida durante el embarazo de la madre es de más de 10.000, de las cuales aproximadamente el 40 por ciento murió en el momento del nacimiento o poco después. Los que sobrevivieron tenían defectos en las extremidades, los ojos, el tracto urinario y el corazón. Su entrada inicial en el mercado de los EE.UU. fue impedida por Frances Kelsey de la FDA. Los defectos de nacimiento de la talidomida condujeron al desarrollo de una mayor regulación y supervisión de la droga en muchos países.

No se sabe exactamente cuántas víctimas de la embriopatía por talidomida ha habido en todo el mundo, aunque las estimaciones oscilan entre 10.000 y 20.000.


Los numerosos informes sobre malformaciones en los bebés hicieron que se tomara conciencia de los efectos secundarios de la droga en las mujeres embarazadas. Los defectos de nacimiento causados por la droga talidomida pueden variar desde malformaciones moderadas hasta formas más severas. Entre los posibles defectos de nacimiento se incluyen la dismelia, la amelia, la hipoplasticidad ósea y otros defectos congénitos que afectan al oído, al corazón o a los órganos internos.

Franks y cols. examinaron la forma en que la droga afectaba a los recién nacidos, la gravedad de sus deformidades y revisaron la droga en sus primeros años. Webb en 1963 también revisó la historia de la droga y las diferentes formas de defectos de nacimiento que había causado. «La forma más común de defectos de nacimiento de la talidomida es el acortamiento de las extremidades, siendo los brazos los más afectados. Este síndrome es la presencia de deformidades de los huesos largos de las extremidades que dan lugar al acortamiento y otras anomalías».

El juicio penal de Grünenthal

En 1968 se inició en Alemania un gran juicio penal en el que se acusó a varios funcionarios de Grünenthal de homicidio y lesiones por negligencia. Después de que Grünenthal se asentó con las víctimas en abril de 1970, el juicio terminó en diciembre de 1970 sin que se declarara su culpabilidad.

Como parte del acuerdo, Grünenthal pagó 100 millones de DM a una fundación especial; el gobierno alemán añadió 320 millones de DM. La fundación pagó a las víctimas una suma única de 2.500-25.000 DM (dependiendo de la gravedad de la discapacidad) y un estipendio mensual de 100-450 DM. Los estipendios mensuales se han incrementado sustancialmente y ahora son pagados en su totalidad por el gobierno (ya que la fundación se había quedado sin dinero). Grünenthal pagó otros 50 millones de euros a la fundación en 2008.

El 31 de agosto de 2012, el director general de Grünenthal, Harald F. Stock, que ocupó el cargo de director general de Grünenthal GmbH desde enero de 2009 hasta el 28 de mayo de 2013 y fue también miembro del Consejo Ejecutivo hasta el 28 de mayo de 2013, se disculpó por primera vez por producir la droga y guardar silencio sobre los defectos de nacimiento. En una ceremonia, Stock develó una estatua de un niño discapacitado para simbolizar a los perjudicados por la talidomida y se disculpó por no haber tratado de llegar a las víctimas durante más de 50 años. En el momento de la disculpa, había entre 5.000 y 6.000 víctimas todavía vivas.


Los defensores de las víctimas calificaron la disculpa de «insultante» y «demasiado poco, demasiado tarde», y criticaron a la compañía por no compensar a las víctimas. También criticaron a la compañía por su afirmación de que nadie podía saber el daño que la droga causaba, argumentando que había muchas banderas rojas en ese momento

Investigación

Los esfuerzos de investigación se han centrado en determinar la forma en que la talidomida causa defectos de nacimiento y sus otras actividades en el cuerpo humano, los esfuerzos para desarrollar análogos más seguros y los esfuerzos para encontrar otros usos para la talidomida.

Análogos de la talidomida

La exploración de las actividades antiangiogénicas e inmunomoduladoras de la talidomida ha llevado al estudio y a la creación de análogos de la talidomida. Celgene ha patrocinado numerosos ensayos clínicos con análogos de la talidomida, como la lenalidomida, que son sustancialmente más potentes y tienen menos efectos secundarios, excepto una mayor mielosupresión.

En 2005, Celgene recibió la aprobación de la FDA para la lenalidomida (Revlimid) como primer derivado de utilidad comercial. Revlimid sólo está disponible en un entorno de distribución restringida para evitar su uso durante el embarazo. Se están realizando más estudios para encontrar compuestos más seguros con cualidades útiles. Otro análogo más potente, la pomalidomida, está ahora aprobado por la FDA. Además, apremilast fue aprobado por la FDA en marzo de 2014. Estos análogos de la talidomida se pueden usar para tratar diferentes enfermedades, o se pueden usar en un régimen para combatir dos afecciones.

El interés se centró en la pomalidomida, un derivado de la talidomida comercializada por Celgene. Es un agente antiangiogénico muy activo y también actúa como inmunomodulador. La pomalidomida fue aprobada en febrero de 2013 por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) como tratamiento para el mieloma múltiple en recaída y resistente al tratamiento. Recibió una aprobación similar de la Comisión Europea en agosto de 2013, y se espera que se comercialice en Europa bajo la marca Imnovid.



Para más información Thalidomide: MedlinePlus Drug Information

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