Tamoxifeno

El tamoxifeno, que se vende bajo el nombre de marca Nolvadex entre otros, es un medicamento que se utiliza para prevenir el cáncer de mama en las mujeres y tratar el cáncer de mama en mujeres y hombres. También se está estudiando para otros tipos de cáncer. Se ha utilizado para el síndrome de Albright. El tamoxifeno se suele tomar diariamente por vía oral durante cinco años para el cáncer de mama.

Los efectos secundarios graves incluyen un pequeño aumento del riesgo de cáncer de útero, derrame cerebral, problemas de visión y embolia pulmonar. Los efectos secundarios comunes incluyen períodos irregulares, pérdida de peso y sofocos. Puede causar daño al bebé si se toma durante el embarazo o la lactancia. Es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM) y funciona disminuyendo el crecimiento de las células cancerosas del seno. Es un miembro del grupo de compuestos del trifeniletileno.

Estructura 2D del Tamoxifeno
Estructura 2D del Tamoxifeno

El tamoxifeno fue fabricado inicialmente en 1962 por la química Dora Richardson y figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El tamoxifeno está disponible como medicamento genérico. Su precio de venta al por mayor en el mundo en desarrollo es de aproximadamente 0,07-0,23 dólares por día. En los Estados Unidos, cuesta alrededor de 1 dólar por día. En 2016, fue el medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de dos millones de recetas.

Química del tamoxifeno

El tamoxifeno es un SERM no esteroide de la familia del trifeniletileno y se derivó estructuralmente de estrógenos y antiestrógenos similares al dietilestilbestrol, como el clorotrianiseno y el etanoxitriphetol. Inicialmente, se sintetizó el clomifeno y posteriormente se desarrolló el tamoxifeno. El tamoxifeno está estrechamente relacionado estructuralmente con otros trifeniletilenos, como el clomifeno, la nafoxina, el ospemifeno, el toremifeno y muchos otros. Otros SERM, como el raloxifeno, son estructuralmente distintos del tamoxifeno y otros trifeniletilenos

Historia

A finales del decenio de 1950, las empresas farmacéuticas investigaban activamente una clase de compuestos antiestrógenos recientemente descubiertos con la esperanza de desarrollar una píldora anticonceptiva del día después. Arthur L Walpole era un endocrinólogo reproductivo que dirigía un equipo de este tipo en los laboratorios de investigación de ICI Pharmaceuticals en Alderley Park.

Fue allí en 1962 que la química Dora Richardson sintetizó por primera vez el tamoxifeno, entonces conocido como ICI-46,474, cuando buscaba crear derivados del trifeniletileno para el proyecto de la píldora anticonceptiva que su equipo estaba investigando.

Este compuesto fue creado originalmente para funcionar como un inhibidor de estrógeno, pero en su lugar se encontró que estimulaba la ovulación en los participantes del ensayo de prueba del fármaco. Walpole y sus colegas presentaron una patente en el Reino Unido que cubría este compuesto en 1962, pero la protección de la patente de este compuesto fue negada repetidamente en los EE.UU. hasta la década de los 80.

Primera comercialización

El tamoxifeno finalmente recibió la aprobación de comercialización como un tratamiento de fertilidad, pero la clase de compuestos nunca demostró ser útil en la anticoncepción humana. Un vínculo entre el estrógeno y el cáncer de mama se conocía desde hace muchos años, pero los tratamientos contra el cáncer no eran una prioridad corporativa en ese momento, y los intereses personales de Walpole eran importantes para mantener vivo el apoyo al compuesto ante esto y la falta de protección de la patente. Sólo cuando Walpole amenazó con abandonar su posición, la empresa decidió permitir ensayos y pruebas para el tamoxifeno como un fármaco que podría ser utilizado para tratar el cáncer de mama.

Estructura 3D del Tamoxifeno
Estructura 3D del Tamoxifeno

Sin el esfuerzo de Walpole para defender el trabajo que su equipo había hecho para descubrir una posible fuente revolucionaria para el tratamiento del cáncer de mama, el Tamoxifeno podría haberse convertido en una idea descartada o poco investigada. El equipo de Walpole estaba formado por Dora Richardson y G.A. Snow, que trabajaron en la parte química del proyecto, junto con G.E. Paget y J.K. Walley, que se centraron en el lado biológico.

Buscando más aplicaciones del tamoxifeno

El tamoxifeno es uno de los tres medicamentos de un protocolo antiangiogenético desarrollado por el Dr. Judah Folkman, investigador del Hospital Infantil de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston. Folkman descubrió en la década de 1970 que la angiogénesis – el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos – juega un papel importante en el desarrollo del cáncer.

Desde su descubrimiento, se ha desarrollado un campo completamente nuevo de investigación del cáncer. Desde 1992 se han realizado ensayos clínicos con inhibidores de la angiogénesis utilizando muchos medicamentos diferentes. Los investigadores de Harvard desarrollaron un protocolo específico para un golden retriever llamado Navy que quedó libre de cáncer después de recibir el cóctel prescrito de celecoxib, doxiciclina y tamoxifeno – el tratamiento se conoció posteriormente como el Protocolo de Navy. Además, se ha demostrado que el tratamiento con tamoxifeno solo tiene efectos antiangiogenéticos en modelos animales de cáncer que parecen ser, al menos en parte, independientes de las propiedades antagonistas de ER del tamoxifeno.

Estudios clínicos

El primer estudio clínico se llevó a cabo en el Christie Hospital en 1971, y mostró un efecto convincente en el cáncer de mama avanzado, pero sin embargo el programa de desarrollo del ICI estuvo a punto de terminar cuando se revisó en 1972. En un artículo inédito de los primeros días del ensayo, Dora Richardson documentó el entusiasmo de su equipo por los efectos del tamoxifeno para contrarrestar los problemas de infertilidad y los primeros efectos positivos encontrados en los pacientes de cáncer de mama. Lamentablemente, este trabajo no fue bien recibido por todos, ya que se suponía que el equipo estaba buscando una píldora anticonceptiva.

El desarrollo ulterior del tamoxifeno puede haberse visto reforzado por un segundo estudio clínico de Harold W.C. Ward en el Hospital Queen Elizabeth de Birmingham. El estudio de Ward mostró una respuesta más definitiva a la droga en una dosis más alta. Walpole también pudo haber ayudado a convencer a la compañía de que comercializara el tamoxifeno para el cáncer de mama en etapa tardía en 1973.

También contribuyó a financiar a V. Craig Jordan para que trabajara con el tamoxifeno. En 1972, la División Farmacéutica del ICI abandonó el desarrollo del tamoxifeno por razones financieras. Posteriormente, el fármaco se reinventó a partir de un anticonceptivo fallido, para convertirse en el tamoxifeno, el estándar de oro para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama y el medicamento pionero para la quimioprevención en mujeres de alto riesgo. Dos libros, Estrrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women’s Health (Imperial College Press 2013) y Tamoxifen Pioneering Medicine in Breast Cancer (Springer 2013) cuentan esta historia.

Las primeras ventas de tamoxifeno tanto en el Reino Unido como en los Estados Unidos superaron con creces la estimación original de la ICI, pero a pesar de ello, en la revisión anual de la cartera de productos, los miembros de la junta de la ICI afirmaron que “no había mercado para el cáncer”, por lo que el éxito de la comercialización del fármaco dependía de sus resultados clínicos y de los intereses de los médicos y científicos en él.

Poco después, Dora Richardson publicó una historia del tamoxifeno que, de manera inusual para ese tipo de articulo, incluía relatos personales y cartas de pacientes que atribuían su curación a la droga. Es dando voz a los pacientes de cáncer que usan Tamoxifeno, y así ayudando a impulsarlo, justificándolo moral y científicamente a las corporaciones.

No fue sino hasta 1998 que el meta-análisis del Grupo de Colaboración de los Investigadores de Cáncer de Mama Temprano con sede en Oxford demostró definitivamente que el tamoxifeno salvaba vidas en el cáncer de mama temprano.

Otros usos del tamoxifeno

En el síndrome de McCune-Albright (MAS) el tamoxifeno se ha utilizado para tratar la pubertad prematura y las consecuencias de esta. Se ha visto que el tamoxifeno disminuye la rápida maduración ósea que es el resultado del exceso de estrógeno y altera la altura adulta prevista (PAH). Los mismos efectos también se han visto en los chicos de corta pubertad.

Sin embargo, un estudio in vitro en 2007 y más tarde un estudio in vivo en 2008 han demostrado que el tamoxifeno induce la apoptosis en los condrocitos del plato de crecimiento, reduce los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina del suero 1 (IGF-1) y causa un retraso persistente del crecimiento del hueso radial longitudinal y cortical en ratas macho jóvenes, lo que lleva a los investigadores a expresar su preocupación por la administración de tamoxifeno a los individuos en crecimiento.

Tabletas de tamoxifeno
Tabletas de tamoxifeno

El tamoxifeno ha sido estudiado en el tratamiento de las raras condiciones de la fibrosis retroperitoneal y la mesenteritis esclerosante idiopática. También ha sido propuesto como parte de un plan de tratamiento para la tiroiditis de Riedel.

El tamoxifeno se utiliza como herramienta de investigación para desencadenar la expresión de genes específicos de tejidos en muchas construcciones de expresión condicional en animales modificados genéticamente, incluida una versión de la técnica de recombinación Cre-Lox.

El tamoxifeno puede ser eficaz en el tratamiento de la manía en personas con trastorno bipolar. Se cree que esto se debe al bloqueo de la proteína quinasa C (PKC), una enzima que regula la actividad de las neuronas en el cerebro. Los investigadores creen que la PKC es hiperactiva durante la manía en los pacientes bipolares. Hasta septiembre de 2019, el endoxifeno, un importante metabolito activo del tamoxifeno con una inhibición cuádruplemente más potente de la PKC, estaba en la fase III de los ensayos clínicos para el trastorno bipolar.

Para más información Tamoxifen: MedlinePlus Drug Information