Premio Nobel de química 2022

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Desde el nacimiento de la química moderna en el siglo XVIII, muchos químicos han utilizado la naturaleza como modelo. La vida misma es la prueba definitiva de la capacidad suprema de la naturaleza para crear complejidad química.

Las magníficas estructuras moleculares que se encuentran en las plantas, los microorganismos y los animales han impulsado a los investigadores a intentar construir esas mismas moléculas de forma artificial. La imitación de las moléculas naturales también ha sido a menudo una parte importante en el desarrollo de productos farmacéuticos, ya que muchos de ellos se han inspirado en sustancias naturales.

Siglos de conocimientos acumulados en química han demostrado su utilidad. Utilizando las sofisticadas herramientas que han desarrollado, los químicos pueden ahora crear las moléculas más asombrosas en sus laboratorios. Sin embargo, un problema difícil es que las moléculas complejas deben construirse en muchos pasos, y cada paso crea subproductos no deseados, a veces más y a veces menos.

Estos subproductos deben eliminarse antes de que el proceso pueda continuar y, en el caso de construcciones exigentes, la pérdida de material puede ser tan grande que apenas queda nada. Los químicos a menudo logran sus objetivos, pero el camino puede ser largo y costoso.

La química ha entrado en la era del funcionalismo

Barry Sharpless, que ahora recibe su segundo Premio Nobel de Química, fue quien hizo rodar la bola de nieve. Alrededor del cambio de siglo, acuñó el concepto de química click para una forma funcional de la química, en la que los bloques de construcción molecular se unen de forma rápida y eficiente.

La bola de nieve se convirtió en una avalancha cuando Morten Meldal y Barry Sharpless, de forma independiente, descubrieron lo que se ha convertido en la joya de la corona de la química clic: la cicloadición azida-alquina catalizada por cobre.

Carolyn Bertozzi desarrolló reacciones click que pueden utilizarse en organismos vivos. Sus reacciones bioortogonales -que se producen sin alterar la química normal de la célula- se utilizan en todo el mundo para cartografiar el funcionamiento de las células. Algunos investigadores estudian ahora cómo pueden utilizarse estas reacciones para diagnosticar y tratar el cáncer.

Sharpless cree que los químicos necesitan nuevos ideales

Comenzamos a desentrañar este hilo en 2001, el mismo año en que Barry Sharpless recibió su primer Premio Nobel de Química. Sin embargo, aún no se había producido cuando, en una revista científica, abogó por un enfoque nuevo y minimalista en la química. Creía que era hora de que los químicos dejaran de imitar las moléculas naturales. Esto solía dar lugar a construcciones moleculares muy difíciles de dominar, lo que supone un obstáculo para el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos.

Si se encuentra un fármaco potencial en la naturaleza, a menudo se pueden fabricar pequeños volúmenes de la sustancia para pruebas in vitro y ensayos clínicos. Sin embargo, si se requiere la producción industrial en una fase posterior, es necesario un nivel de eficiencia de producción mucho mayor. Sharpless puso como ejemplo un potente antibiótico, el meropenem. Fueron necesarios seis años de trabajo de desarrollo químico para encontrar la forma de producir la molécula a gran escala.

La lucha por las moléculas es costosa

Un obstáculo para los químicos, según Barry Sharpless, eran los enlaces entre átomos de carbono, tan vitales para la química de la vida. En principio, todas las biomoléculas tienen una estructura de átomos de carbono enlazados. La vida ha desarrollado métodos para crearlas, pero ha resultado notoriamente difícil para los químicos.

La razón es que los átomos de carbono de diferentes moléculas a menudo carecen de un impulso químico para formar enlaces entre sí, por lo que necesitan ser activados artificialmente. Esta activación suele provocar numerosas reacciones secundarias no deseadas y una costosa pérdida de material.

En lugar de intentar convencer a los átomos de carbono reacios a reaccionar entre sí, Barry Sharpless animó a sus colegas a empezar con moléculas más pequeñas que ya tuvieran una estructura de carbono completa.

Estas moléculas sencillas podrían unirse mediante puentes de átomos de nitrógeno u oxígeno, que son más fáciles de controlar. Si los químicos eligen reacciones sencillas -en las que existe un fuerte impulso intrínseco para que las moléculas se unan- evitan muchas de las reacciones secundarias, con una pérdida mínima de material.

La química click: una química verde funcional con un enorme potencial

Barry Sharpless denominó a este robusto método de construcción de moléculas «química click «, afirmando que, aunque la «química click» no pueda proporcionar copias exactas de las moléculas naturales, será posible encontrar moléculas que cumplan las mismas funciones. La combinación de bloques químicos sencillos permite crear una variedad casi infinita de moléculas, por lo que estaba convencido de que la química de click podría generar productos farmacéuticos tan adecuados como los que se encuentran en la naturaleza, y que podrían producirse a escala industrial.

En su publicación de 2001, Sharpless enumeró varios criterios que deben cumplirse para que una reacción química pueda denominarse química clic. Uno de ellos es que la reacción debe poder producirse en presencia de oxígeno y en agua, que es un disolvente barato y ecológico.

También proporcionó ejemplos de varias reacciones existentes que, en su opinión, cumplían los nuevos ideales que había expuesto. Sin embargo, nadie conocía aún la brillante reacción que ahora se ha convertido en casi un sinónimo de la química clic: la cicloadición azida-alquina catalizada por cobre. Estaba a punto de descubrirse en un laboratorio de Dinamarca.

La reacción click que cambió la química

Las azidas y los alquinos reaccionan de forma muy eficaz cuando se añaden iones de cobre. Esta reacción se utiliza actualmente en todo el mundo para unir moléculas de forma sencilla.

Una sustancia inesperada en el recipiente de reacción de Meldal

Gran parte de los avances científicos decisivos se producen cuando los investigadores menos lo esperan, y éste fue el caso de Morten Meldal. En los primeros años de este siglo, desarrolló métodos para encontrar posibles sustancias farmacéuticas. Construía enormes bibliotecas moleculares, que podían incluir cientos de miles de sustancias diferentes, y luego las examinaba todas para ver si alguna de ellas podía bloquear procesos patógenos.

Mientras hacía esto, un día él y sus colegas llevaron a cabo una reacción puramente rutinaria. No es necesario que recuerde esta parte, pero su objetivo era hacer reaccionar un alquino con un haluro de acilo. La reacción suele salir bien, siempre que los químicos añadan algunos iones de cobre y quizá una pizca de paladio como catalizadores. Pero cuando Meldal analizó lo que ocurría en el recipiente de la reacción encontró algo inesperado. Resultó que el alquino había reaccionado con el extremo equivocado de la molécula de haluro de acilo. En el extremo opuesto había un grupo químico llamado azida (ilustrado arriba). Junto con el alquino, la azida creó una estructura en forma de anillo, un triazol.

Esta reacción fue algo especial

Las personas que entienden algo de química saben que los triazoles son estructuras químicas útiles; son estables y se encuentran en algunos productos farmacéuticos, tintes y productos químicos agrícolas, entre otras cosas. Dado que los triazoles son bloques de construcción químicos deseables, los investigadores habían intentado anteriormente crearlos a partir de alquinos y azidas, pero esto daba lugar a subproductos no deseados.

Morten Meldal se dio cuenta de que los iones de cobre controlaban la reacción de modo que, en principio, sólo se formaba una sustancia. Incluso el haluro de acilo -que en realidad debería haberse unido al alquino- permanecía más o menos intacto en el recipiente. Por tanto, para Meldal era evidente que la reacción entre la azida y el alquino era algo excepcional.

Presentó su descubrimiento por primera vez en un simposio en San Diego, en junio de 2001. Al año siguiente, 2002, publicó un artículo en una revista científica en el que demostraba que la reacción podía utilizarse para unir numerosas moléculas diferentes.

Las moléculas se unen con rapidez y eficacia

Ese mismo año -independientemente de Morten Meldal- Barry Sharpless también publicó un artículo sobre la reacción catalizada por cobre entre azidas y alquinos, demostrando que la reacción funciona en agua y es fiable. La describió como una reacción de click»ideal».

La azida es como un muelle cargado, cuya fuerza es liberada por el ion de cobre. El proceso es robusto y Sharpless propuso que los químicos pueden utilizar la reacción para unir fácilmente diferentes moléculas. Describió su potencial como enorme. En retrospectiva, podemos ver que tenía razón. Si los químicos quieren enlazar dos moléculas diferentes, ahora pueden, con relativa facilidad, introducir una azida en una molécula y un alquino en la otra. A continuación, unen las moléculas con la ayuda de algunos iones de cobre.

La química click pueden utilizarse para crear nuevos materiales

Esta sencillez ha hecho que la reacción se haga tremendamente popular, tanto en los laboratorios de investigación como en el desarrollo industrial. Entre otras cosas, las reacciones click facilitan la producción de nuevos materiales aptos para su uso. Si un fabricante añade una azida clicable a un plástico o una fibra, cambiar el material en una fase posterior es sencillo; es posible introducir sustancias que conduzcan la electricidad, capten la luz solar, sean antibacterianas, protejan de la radiación ultravioleta o tengan otras propiedades deseables. También se pueden introducir suavizantes en los plásticos para que no se filtren posteriormente. En la investigación farmacéutica, la química click se utiliza para producir y optimizar sustancias que pueden convertirse en productos farmacéuticos.

Hay muchos ejemplos de lo que puede conseguir la química click. Sin embargo, algo que Barry Sharpless no predijo fue que se utilizaría en seres vivos.

Bertozzi comienza a investigar los escurridizos glicanos

Este hilo comienza en los años 90, cuando la bioquímica y la biología molecular experimentaban un progreso explosivo. Gracias a los nuevos métodos de la biología molecular, los investigadores de todo el mundo trazaban mapas de genes y proteínas en sus intentos por comprender el funcionamiento de las células. Había un espíritu pionero y, cada día, se generaban nuevos conocimientos sobre áreas que antes eran terra incognita.

Sin embargo, un grupo de moléculas apenas recibió atención: los glicanos. Se trata de hidratos de carbono complejos construidos a partir de varios tipos de azúcares y que a menudo se encuentran en la superficie de las proteínas y las células. Desempeñan un papel importante en muchos procesos biológicos, como cuando los virus infectan las células o cuando se activa el sistema inmunitario. Los glicanos son, por tanto, moléculas interesantes, pero el problema era que no se podían utilizar las nuevas herramientas de la biología molecular para estudiarlos. Por lo tanto, cualquiera que quisiera entender cómo funcionan los glicanos se enfrentaba a un enorme desafío. Sólo unos pocos investigadores estaban dispuestos a intentar escalar esa montaña, y uno de ellos era Carolyn Bertozzi.

Bertozzi tiene una idea brillante

A principios de la década de 1990, Carolyn Bertozzi empezó a trazar el mapa de un glicano que atrae a las células inmunitarias a los ganglios linfáticos. La falta de herramientas eficaces hizo que tardara cuatro años en comprender cómo funcionaba el glicano. Este difícil proceso le hizo soñar con algo mejor, y tuvo una idea.

Durante un seminario, escuchó a un científico alemán que explicaba cómo había conseguido que las células produjeran una variante no natural del ácido siálico, uno de los azúcares que forman los glicanos. Por ello, Bertozzi empezó a preguntarse si podría utilizar un método similar para conseguir que las células produjeran un ácido siálico con un tipo de asa química. Si las células pudieran incorporar el ácido siálico modificado en diferentes glicanos, ella podría utilizar el asa química para mapearlos. Podría, por ejemplo, unir una molécula fluorescente al asa. La luz emitida revelaría entonces dónde están escondidos los glicanos en la célula.

Este fue el comienzo de un largo y centrado trabajo de desarrollo. Bertozzi empezó a buscar en la literatura científica asas químicas y una reacción química que pudiera utilizar. No era una tarea fácil, porque el asa no debía reaccionar con ninguna otra sustancia de la célula. Tenía que ser insensible a todo, excepto a las moléculas que iba a vincular al asa. Para ello estableció un término: la reacción entre el asa y la molécula fluorescente debía ser bioortogonal.

Revelando los glicanos ocultos

Para abreviar la historia, en 1997 Carolyn Bertozzi logró demostrar que su idea realmente funcionaba. El siguiente avance se produjo en 2000, cuando encontró el asidero químico óptimo: una azida. Modificó de forma ingeniosa una reacción conocida, la reacción de Staudinger, y la utilizó para conectar una molécula fluorescente a la azida que introdujo en los glicanos de las células. Como la azida no afecta a las células, puede introducirse incluso en seres vivos.

Con esto, ya había hecho un importante regalo a la bioquímica. Con un poco de creatividad química, su reacción de Staudinger modificada puede utilizarse para cartografiar células de diversas maneras, pero Bertozzi aún no estaba satisfecha. Se había dado cuenta de que el asidero químico que utilizaba -la azida- tenía mucho más que dar.

Da nueva vida a una antigua reacción

En ese momento, se corrió la voz entre los químicos sobre la nueva química click de Morten Meldal y Barry Sharpless, por lo que Carolyn Bertozzi era muy consciente de que su asa -la azida- puede hacer clickrápidamente sobre un alquino siempre que haya iones de cobre disponibles.

El problema es que el cobre es tóxico para los seres vivos. Así que volvió a indagar en la bibliografía y descubrió que, ya en 1961, se había demostrado que las azidas y los alquinos pueden reaccionar de forma casi explosiva -sin la ayuda del cobre- si se fuerza al alquino a adoptar una estructura química en forma de anillo. La tensión crea tanta energía que la reacción se desarrolla sin problemas.

La reacción funcionó bien cuando la probó en células. En 2004, publicó la reacción click sin cobre, llamada cicloadición alquino-azida promovida por la tensión, y luego demostró que puede utilizarse para rastrear glicanos.

Las reacciones click ponen el foco en la célula

Este hito fue también el comienzo de algo mucho más grande. Carolyn Bertozzi ha seguido perfeccionando su reacción click para que funcione aún mejor en el entorno celular. Paralelamente, ella y muchos otros investigadores han utilizado estas reacciones para explorar cómo interactúan las biomoléculas en las células y para estudiar los procesos de las enfermedades.

Un área en la que Bertozzi se centra es la de los glicanos en la superficie de las células tumorales. Sus estudios han permitido descubrir que algunos glicanos parecen proteger a los tumores del sistema inmunitario del organismo, ya que hacen que las células inmunitarias se apaguen. Para bloquear este mecanismo de protección, Bertozzi y sus colegas han creado un nuevo tipo de fármaco biológico. Han unido un anticuerpo específico contra los glicanos a unas enzimas que descomponen los glicanos de la superficie de las células tumorales. Este fármaco se está probando ahora en ensayos clínicos en personas con cáncer avanzado.

Muchos investigadores también han empezado a desarrollar anticuerpos que se adhieren a una serie de tumores. Una vez que los anticuerpos se adhieren al tumor, se inyecta una segunda molécula que hace clicken el anticuerpo. Por ejemplo, podría tratarse de un radioisótopo que permita rastrear los tumores mediante un escáner PET o que pueda dirigir una dosis letal de radiación a las células cancerosas.

Elegante, ingenioso y novedoso, pero sobre todo útil

Todavía no sabemos si estas nuevas terapias funcionarán, pero una cosa está clara: la investigación apenas ha tocado el enorme potencial de la química del clicky la química bioortogonal. Cuando Barry Sharpless pronunció su primera conferencia Nobel en Estocolmo en 2001, habló de su infancia, que estuvo marcada por los valores sencillos de los cuáqueros y que ha influido en sus ideales. Dijo:

    «Elegante» e «inteligente» eran los elogios químicos preferidos cuando empecé a investigar, al igual que «novedoso» es un gran elogio ahora. Quizá los cuáqueros sean los responsables de que yo valore más lo «útil».

Estas cuatro palabras de elogio son necesarias para hacer justicia a la química para la que él, Carolyn Bertozzi y Morten Meldal han sentado las bases. Además de ser elegante, inteligente, novedosa y útil, también aporta el mayor beneficio a la humanidad.

Traducido y adaptado de https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/popular-information/

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