John Warcup Cornforth
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Sir John Warcup Cornforth (7 de septiembre de 1917 – 8 de diciembre de 2013) fue un químico orgánico australiano-británico y laureado con el Premio Nobel de Química en 1975, cuya obra monumental desveló la exquisita precisión tridimensional de las reacciones enzimáticas.
A pesar de una sordera profunda que lo afectó desde la adolescencia, Cornforth, conocido universalmente como ‘Kappa’, superó esta barrera para convertirse en uno de los químicos más perspicaces del siglo XX.
Su trabajo pionero, a menudo en colaboración con su esposa, la Dra. Rita Cornforth, trazó el mapa estereoquímico de la biosíntesis de los esteroides, culminando en la creación y el análisis de los grupos metilo quirales.
Este logro, una proeza de ingenio sintético y lógico, permitió a los científicos seguir el destino de átomos de hidrógeno individuales en los procesos biológicos, revelando los secretos más íntimos de cómo las enzimas construyen las moléculas de la vida.
Primeros Años: Curiosidad en el Bush Australiano y la Sombra de la Sordera
John Warcup Cornforth nació en Sídney, Australia, el 7 de septiembre de 1917. Su padre, de ascendencia inglesa, era un clasicista educado en Oxford, y su madre, Hilda Eipper, era una enfermera australiana, nieta de un misionero pionero alemán. Esta mezcla de orígenes era un punto de orgullo para Kappa.
La familia se mudó a Armidale, un pueblo rural de Nueva Gales del Sur, cuando Kappa tenía unos seis años. Sin embargo, su infancia estuvo marcada por la inseguridad financiera y, lo que es más importante, por la aparición de los primeros signos de una enfermedad que definiría su vida.
Alrededor de los 10 años, comenzó a perder la audición debido a la otosclerosis, una condición hereditaria de la línea materna. Cuando regresó a Sídney para asistir a la Sydney Boys High School, su sordera se agravó rápidamente, y pronto se quedaría completamente sordo.
Esta devastadora discapacidad lo obligó a reconsiderar su futuro. El sueño de su padre de que estudiara derecho era ahora imposible. Sin embargo, ya había desarrollado un amor por la química, inspirado por un excelente profesor, Leonard Basser. La química, razonó, era una carrera en la que la sordera podría no ser un «obstáculo insuperable».
La lógica férrea que caracterizaría su ciencia ya estaba en acción. Se dio cuenta de que tendría que aprender toda la química por sí mismo, a través de libros y la literatura original. Para ello, decidió «fortalecer sus poderes mentales de todas las formas posibles». Aprendió alemán con un diccionario, se convirtió en un ajedrecista formidable y construyó su propio telescopio.
En el lavadero de su casa, montó su propio laboratorio, donde su interés por la bioquímica se despertó al seguir las preparaciones del libro *Practical Organic Chemistry* de J. B. Cohen.
Ingresó en la Universidad de Sídney a la notablemente joven edad de 16 años. Incapaz de oír las clases, se basaba en los apuntes de sus compañeros y en una inmersión profunda en la literatura primaria para dominar cada tema. Esta autoeducación forzada le dio una comprensión excepcionalmente profunda y crítica de la química. «Se dio cuenta de que los libros de texto… contenían errores; eso le emocionó porque sintió que podía corregir las cosas».
Oxford, Rita y la Penicilina
En 1939, su excelencia académica le valió una de las dos prestigiosas Becas de la Exposición de 1851 otorgadas en Australia para estudiar un doctorado en Oxford. La segunda beca fue ganada por otra química orgánica de Sídney, Rita Harradence. Ambos estaban destinados a trabajar bajo la supervisión de Sir Robert Robinson.
El primer contacto real entre Kappa y Rita se produjo gracias a la habilidad de él como soplador de vidrio. Cuando Rita rompió un matraz Claisen, una pieza de equipo valiosa en aquella época, sus amigos le sugirieron que pidiera ayuda a Kappa. Él reparó el matraz con gusto, un acto que presagiaría una de las colaboraciones científicas y personales más fructíferas del siglo XX.
Su viaje en barco a Inglaterra coincidió con el estallido de la Segunda Guerra Mundial. A su llegada a Oxford, se unieron al esfuerzo de Robinson para la síntesis de esteroides, pero pronto su atención se desvió hacia un problema de máxima urgencia bélica: la estructura de la penicilina.
En medio de esta intensa investigación, se comprometieron y se casaron en 1941. La contribución de Cornforth al proyecto de la penicilina fue crucial. Cuando la hidrólisis ácida de la penicilina produjo un aminoácido desconocido, la penicilamina, se propusieron varias estructuras.
Cornforth, sin embargo, sugirió la estructura correcta, argumentando que un valor anómalamente bajo en una determinación de grupos C-metilo podría deberse a la presencia de un grupo *gem*-dimetilo. En seis semanas, confirmó su hipótesis mediante una síntesis total, estableciendo la estructura y sugiriendo correctamente que pertenecía a la serie D «no natural» de los aminoácidos.
También desempeñó un papel principal en la química de los oxazoles, un área explorada en un intento de sintetizar la estructura de tiazolidina-oxazolona propuesta (incorrectamente) por Robinson para la penicilina. Durante este trabajo, descubrió una nueva reacción, hoy conocida como el Reordenamiento de Cornforth, un reordenamiento de oxazoles 4-carbonil-sustituidos a través de un intermediario de iluro de nitrilo.
La Biosíntesis del Colesterol: Trazando el Camino del Acetato
En 1946, los Cornforth se trasladaron al Instituto Nacional de Investigación Médica (NIMR) en Londres. Fue aquí, en un ambiente de colaboración interdisciplinaria que Kappa recordaría como «los mejores años de su vida», donde comenzó su colaboración más fructífera con el bioquímico George Popják.
Juntos, se embarcaron en la monumental tarea de desentrañar la biosíntesis del colesterol ). Se sabía por el trabajo de Konrad Bloch que todos los 27 átomos de carbono del colesterol se derivaban de la molécula de dos carbonos del acetato. La pregunta era: ¿cómo?
Utilizando acetato marcado isotópicamente ($^{14}C$), Cornforth, un maestro de la degradación química, y Popják, un experto en sistemas enzimáticos, desmantelaron metódicamente la molécula de colesterol biosintetizada, átomo por átomo, para determinar el origen de cada uno.
Su trabajo confirmó la hipótesis de Woodward y Bloch de que la biosíntesis procedía a través de la ciclación del escualeno para formar lanosterol, seguido de la pérdida de tres grupos metilo. Los patrones de marcaje que establecieron descartaron una hipótesis alternativa anterior de Robinson.
La Estereoquímica de las Reacciones Enzimáticas: El Premio Nobel
El verdadero genio de Cornforth se reveló cuando llevó la investigación a un nivel de detalle sin precedentes: la estereoquímica. Las enzimas son catalizadores quirales que operan en un mundo tridimensional. Para entender verdaderamente su mecanismo, no bastaba con saber qué átomos se conectan, sino cómo se orientan en el espacio.
El Enigma de la Biosíntesis del Escualeno
La biosíntesis del escualeno a partir del ácido mevalónico implica una serie de condensaciones y eliminaciones. Utilizando muestras de ácido mevalónico marcadas estereoselectivamente con isótopos de hidrógeno (deuterio y tritio), el equipo de Cornforth y Popják diseccionó cada paso de la ruta. Demostraron, por ejemplo, que la formación de los dobles enlaces en la construcción de la cadena de farnesilo implicaba la eliminación *anti*-periplanar de un hidrógeno y un grupo hidroxilo. De manera crucial, demostraron que la unión de dos moléculas de pirofosfato de farnesilo para formar el enlace central del escualeno ocurre con inversión de configuración en uno de los centros de reacción.
El Grupo Metilo Quiral: Siguiendo a los Átomos Individuales
El tour de force de Cornforth fue el desarrollo de un método para estudiar reacciones que involucran la creación o transferencia de un grupo metilo. Un grupo metilo ($-CH_3$) es normalmente aquiral. Sin embargo, si se reemplaza un hidrógeno por deuterio (D) y otro por tritio (T), el grupo metilo se vuelve quiral, existiendo como dos enantiómeros, (R)- y (S)-acetato.
El desafío era doble: primero, sintetizar estos ácidos acéticos quirales y, segundo, idear un método para analizar la estereoquímica del producto después de una reacción enzimática. La síntesis fue una obra maestra de la química orgánica estereocontrolada. Para el análisis, utilizaron un par de enzimas con estereoquímica conocida: la malato sintasa y la fumarasa.
La malato sintasa condensa el acetato con el glioxalato para formar malato. Esta reacción convierte el metilo quiral en un centro metileno ($-CH_2-$) ahora proquiral en el malato. A continuación, la fumarasa, que elimina un hidrógeno específico (el pro-R) del malato para formar fumarato, revela qué isótopo (tritio o deuterio) se ha retenido. Midiendo la retención de tritio, podían deducir la estereoquímica de la reacción inicial.
Con esta poderosa herramienta, Cornforth demostró que la condensación catalizada por la malato sintasa ocurre con inversión de configuración en el grupo metilo. Luego aplicó el método para demostrar que las enzimas clave en el metabolismo del citrato (si-citrato sintasa y ATP citrato liasa) también proceden con inversión. Este trabajo proporcionó la visión más íntima hasta la fecha de la maquinaria de una enzima en acción.
Fue por «su trabajo sobre la estereoquímica de las reacciones catalizadas por enzimas» que John Cornforth compartió el Premio Nobel de Química de 1975 con Vladimir Prelog.
Años Finales, Personalidad y Legado
En 1975, Cornforth se trasladó a la Universidad de Sussex como Profesor de Investigación de la Royal Society. Allí continuó trabajando en el laboratorio, intentando diseñar una molécula sintética que pudiera imitar la catálisis enzimática.
La vida de Kappa fue un testimonio del poder del intelecto y la voluntad sobre la adversidad. Su sordera lo aisló del mundo sonoro, pero agudizó su enfoque y su dependencia de la lógica pura y la literatura escrita. Era un formidable jugador de ajedrez, capaz de jugar doce partidas simultáneas a ciegas. Tenía un profundo amor por la poesía, que para él «era el equivalente de la música para una persona oyente».
Su carrera y su vida hubieran sido imposibles sin el apoyo inquebrantable de su esposa, Rita. Ella no solo fue una colaboradora científica clave, sino también sus «oídos» en el mundo, organizando su vida y transmitiéndole conversaciones.
Sir John Cornforth falleció el 8 de diciembre de 2013, a la edad de 96 años. Dejó un legado que transformó nuestra comprensión de la bioquímica. Demostró que las reacciones de la vida no son una caja negra, sino una serie de eventos químicos precisos, regidos por las mismas leyes de la estereoquímica que operan en un matraz de laboratorio.
Su trabajo no solo respondió a preguntas fundamentales sobre cómo se construye la vida, sino que también proporcionó las herramientas y el marco conceptual para que generaciones de científicos hicieran sus propias preguntas.
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