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Donald James Cram (22 de abril de 1919 – 17 de junio de 2001) fue un químico estadounidense que compartió el Premio Nobel de Química de 1987 con Jean-Marie Lehn y Charles J. Pedersen «por su desarrollo y uso de moléculas con interacciones de estructura específica de alta selectividad». Fueron los fundadores del campo de la química huésped-anfitrión.
Como joven adulto, Cram se enamoró de la investigación en química. En el período posterior a la Segunda Guerra Mundial, prosperó en el nuevo estilo de ciencia estadounidense: lideró un gran grupo de estudiantes de posgrado y colaboradores postdoctorales en la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA); solicitó con éxito subvenciones de agencias de financiamiento como la Fundación Nacional de Ciencias; y dominó la nueva instrumentación, como la resonancia magnética nuclear y la espectrometría de masas.
Veía la química como una empresa artística, atendiendo a las lecciones estructurales ofrecidas por los productos naturales para mejorar la naturaleza. Su creación de complejos de inclusión tanto para estados fundamentales (equilibrio) como para estados de transición (catalización) le valió el Premio Nobel de Química en 1987, compartido con Charles J. Pedersen y Jean-Marie Lehn. Se había unido con éxito a la poderosa nueva química de anfitrión-huésped que sus co-laureados habían pionereado unos años antes.
Infancia y educación
Cram era el menor de cuatro hijos. A la edad de apenas cuatro años, perdió a su padre por neumonía, sin embargo, disfrutó de una infancia bucólica e idílica, inmerso en los libros. La madre de Cram, con valores victorianos de la clase alta inglesa, le enseñó a leer a los cuatro años y medio. Cram era un niño precoz, curioso, seguro de sí mismo y problemático, cuya autoeducación era muy estadounidense, propia de un Benjamin Franklin moderno.
Este neoyorquino desgarbado ya había completado suu crecimiento a los dieciséis años: medía seis pies de altura, pesaba 195 libras y destacaba en deportes competitivos como el tenis, el fútbol y el hockey sobre hielo. También había tenido dieciocho empleadores diferentes a los dieciséis años, momento en el que su familia se dispersó.
Cram se convirtió en un vagabundo, primero en Florida, luego en Massachusetts y Nueva York. Completó su educación secundaria mientras se mantenía a sí mismo como trabajador manual. Después de ganar una beca de cuatro años, regresó a Florida para estudiar en Rollins College en Winter Park.
Aún sin enfoque claro, Cram leía ampliamente, estudiaba química y filosofía, pero también invertía tiempo y energía en actividades extracurriculares, como aprender a volar un avión, cantar en un coro y un cuarteto de barbería, actuar en obras de teatro y producir y anunciar un programa de radio. Durante los veranos de 1938 a 1941, Cram ganaba dinero, primero como vendedor en algunos de los peores vecindarios de la ciudad de Nueva York, y luego como analista de laboratorio para la compañía National Biscuit.
El primer profesor de química universitaria de Cram, Guy Waddington, le dijo que tenía lo necesario para ser un buen investigador industrial, no académico. Impulsado por esto, Cram, con su espíritu contrario, se convirtió finalmente en profesor de química. Ingresó a la Universidad de Nebraska y obtuvo su maestría en 1942 bajo la supervisión de Norman O. Cromwell.
Inmediatamente después de que terminara la guerra, Tishler organizó que Cram ingresara al laboratorio de Louis F. Fieser en la Universidad de Harvard; dieciocho meses después, Cram obtuvo su doctorado. Después de una breve pasantía de tres meses como investigador postdoctoral en el laboratorio de John D. Roberts en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, en 1947, se trasladó a UCLA nuevamente como investigador postdoctoral, esta vez con Saul Winstein, quien se convirtió en mentor de Cram. Cram permaneció en UCLA, ascendiendo en la jerarquía hasta convertirse en profesor titular en 1956.
Carrera científica de Cram
Winstein, Roberts, Paul D. Bartlett y algunos otros llevaron la química orgánica física estadounidense a un nivel de excelencia que eventualmente superó al de la pionera escuela británica de Christopher K. Ingold y Edward Hughes. El pilar fundamental de este enfoque estadounidense fue la síntesis de nuevas moléculas hechas a medida para probar hipótesis de trabajo o nuevos principios. La cantidad de moléculas que el grupo de Cram sintetizó a lo largo de su carrera es impresionante, más de diez mil según su propio recuento.
Winstein no solo se convirtió en colega de Cram, sino también en un amigo de confianza y en un competidor. Su seminario conjunto nocturno se hizo legendario. Duraba horas y el presentador era sometido a una avalancha de preguntas y comentarios severos e incansables. La agresividad no era personal; su único objetivo era determinar la confiabilidad de los resultados y su importancia. Esos seminarios pusieron de manifiesto las cualidades de Cram como pedagogo, pensador crítico y rápido, que poseía un conocimiento enciclopédico de la química orgánica. También expresaban una juguetona actitud que era tan fundamental para su personalidad como su extrema competitividad.
Nueva clasificación de reacciones
Cram se tomaba muy en serio sus responsabilidades como educador. Diseminaría en las aulas los nuevos conocimientos que adquiría en el laboratorio. Cram, que era algo iconoclasta, desafiaba la sabiduría establecida cuando consideraba que estaba equivocada. Cuando tanto él como George S. Hammond eran investigadores postdoctorales en UCLA, se propusieron reformar y actualizar la enseñanza de la química orgánica. En lugar de catalogar las reacciones de la manera tradicional en términos de reactivos, condiciones de reacción y productos, enfatizaron los mecanismos basados en el conocimiento recientemente establecido. La racionalidad superaría al empirismo.
Su libro de texto conjunto, titulado simplemente Química Orgánica, al igual que el manual de Fieser al que estaba destinado a reemplazar, se publicó en 1959. Su organización lo diferenciaba claramente de sus predecesores. Comenzaba con la estructura de los compuestos orgánicos, su nomenclatura y su agrupación en clases principales.
Siguiendo un enfoque lógico, los capítulos siguientes presentaban un tratamiento moderno del enlace químico, definiciones estereoquímicas y representaciones gráficas, seguidas de correlaciones entre la estructura y las propiedades de equilibrio o reactividad química. Estos primeros capítulos servían para introducir los mecanismos de reacción. Además, el «Cram y Hammond» (como se le conoció entre los químicos) no evitaba temas que antes se consideraban difíciles o demasiado especializados, como las reordenaciones moleculares, la química heterocíclica, los polímeros y la espectroscopia.
Libro de texto de Cram
Este texto ganó una gran cantidad de respeto entre sus pares y tuvo buenas ventas. Sin embargo, su valor perdurable no fue proporcional. No logró tener un impacto tan duradero y profundo como, por ejemplo, la Química General de Linus C. Pauling (1944), con la cual se puede comparar válidamente. La razón subyacente fue, en retrospectiva, que la audiencia predominante para la química orgánica se encontraba en cursos de servicio en lugar de en clases destinadas a estudiantes de química. A partir de la década de 1960, los estudiantes universitarios estadounidenses tomaron química orgánica durante su segundo año. Para muchos, era un prerrequisito inevitable para solicitar ingreso a la escuela de medicina.
Para muchos de estos estudiantes premedicinales, el libro de Cram y Hammond resultaba demasiado confuso, ya que estaba lleno de información que les parecía desconcertante. Necesitaban algo más ligero. En consecuencia, sus instructores favorecieron un manual competidor, Química Orgánica (1959), de Robert Thornton Morrison y Robert Neilson Boyd, sin duda menos denso y sustancioso, pero más fácil de leer y mucho más fácil de memorizar mediante repetición sistemática, algo que los autores se encargaron de incluir. «Morrison y Boyd» se convirtió en el estándar. A pesar de esto, con su energía habitual, propia de un apóstol empeñado en difundir la fe, Cram seguiría escribiendo algunos otros libros de texto en los años siguientes.
La Regla de Cram
Si bien fue innovador en la enseñanza y los libros de texto, siguiendo el ejemplo de Pauling, Cram ambicionaba convertirse en un líder de investigación en química orgánica física. Winstein, su mentor y colega, privilegiaba el tema de los mecanismos de reacción y la cinética. Cram tuvo que encontrar otro nicho para sí mismo. Decidió diseñar nuevas estructuras moleculares con una perspectiva estereoquímica. La influencia de Pauling era evidente una vez más.
La entrada de Cram a la investigación académica estuvo marcada por su descubrimiento fortuito de la reordenación del ión fenonio. Al perderse un grupo saliente de un reactivo disuelto en un solvente altamente polar, un anillo de benceno adyacente dentro de la molécula del reactivo podría proporcionar parte de sus electrones móviles para compensar en parte la deficiencia electrónica en el carbono que pierde el grupo saliente. Este anillo aromático uniría así los dos carbonos adyacentes, el que originalmente estaba unido a él y el que había soportado el grupo saliente, formando lo que se llama un ión fenonio.
Cram analizó para este propósito los productos de la ionización inducida por solvente del tosilato de L-treo y eritro-3-fenil-2-butilo isoméricos. Propuso un ión fenonio intermedio del tipo descrito anteriormente. Winstein le brindó apoyo con datos cinéticos para esta reacción, demostrando una aceleración de la velocidad debido a la participación del anillo de benceno adyacente.
Controversia
Herbert C. Brown cuestionó la intermediaidad de un ión fenonio no clásico y puenteado en estos procesos. Tanto la mejora de la velocidad como la especificidad estereoespecífica del producto debían explicarse. Mientras Cram propuso una estructura puenteada que evitaba el ataque nucleofílico desde un lado, Brown argumentó que el mismo resultado podía surgir de un efecto «limpiaparabrisas» causado por cambios rápidos 1,2-fenilo. La diferencia entre los dos modelos es en su mayoría una cuestión de lenguaje. Incluso los cationes clásicos de Brown se estabilizan mediante hiperconjugación.
Los fenómenos de pares de iones encontrados en la estereoquímica de los carbocationes llevaron a Cram a plantear la pregunta general sobre las capacidades estereoquímicas de los carbaniones. Esto lo llevó a descubrir fenómenos que, con su gusto por la invención léxica, denominó isoinversión, mecanismo de recorrido conductivo y reorganización de pares de iones. También le permitió aprovechar la estabilización de un centro carboniónico por un átomo de azufre adyacente.
Los químicos utilizan el término «inducción asimétrica» para describir la transferencia de asimetría molecular, con su propiedad física asociada de poder rotatorio, desde una molécula quiral o centro quiral preexistente hacia una molécula o centro quiral que se está formando.
En 1951, Vladimir Prelog de la Eidgenössische Technische Hochschule en Zúrich propuso una regla para predecir el resultado estereoquímico de la adición de nucleófilos, Nu (es decir, un átomo o un grupo de átomos Nu que lleva un par de electrones solitarios), a cetoésteres (-cetoésteres). La regla de Prelog predecía la estereoselectividad en esta adición a partir de un arreglo intuitivamente satisfactorio de los grupos alquilo y los grupos carbonilo C=O trans-coplanarios.
En 1952, Cram y su colaborador, Fathy Ahmed Abd Elhafez, publicaron un artículo titulado «Estudios en Estereoquímica» que presentaba su regla de «control estérico de la inducción asimétrica en la síntesis de sistemas acíclicos». Lo basaron en trabajos mucho anteriores, que datan del inicio del siglo XX, realizados por un francés, Marc Tiffeneau, y un escocés, Alexander McKenzie. Mientras que Prelog había investigado un problema similar, se había preocupado por sistemas en los que los centros quirales, inductores e inducidos, tenían una relación 1,4 entre sí. La Regla de Cram tenía premisas y hacía predicciones similares a las de Prelog.
Confirmación de la regla
Cram y Elhafez examinaron la adición nucleofílica al átomo de carbono de un grupo carbonilo adyacente (relación 1,2) a un centro quiral que consistía en un átomo de carbono que llevaba tres substituyentes diferentes, clasificados como pequeño, mediano y grande según su tamaño relativo. La regla de Cram era «que el diastereoisómero predominará, el cual sería formado por el acercamiento del grupo entrante [Nu:] desde el lado menos impedido del enlace doble cuando la conformación rotacional del enlace C-C es tal que el enlace doble está flanqueado por los dos grupos menos voluminosos unidos al centro asimétrico adyacente».
La regla de Cram predijo los principales estereoisómeros producidos en más de dos docenas de reacciones. Era una mnemotecnia conveniente y bastante empírica. En palabras de Cram (escritas en diciembre de 1977), «la explicación ofrecida es razonable, arbitraria, no demostrable y provocativa».
Este último adjetivo, que concuerda bien con la personalidad de Cram, fue elegido de manera acertada. Entre los numerosos químicos orgánicos y teóricos que se enfrentaron al desafío planteado por esta conjetura, prediciendo el resultado estereoquímico de las reacciones de adición al C=O, se encuentran John Cornforth, Hugh Felkin, Nguyen Trong Anh, Odile Eisenstein, Piotr Cieplak y Shuji Tomoda.
La regla de Cram expresaba la familiaridad del autor con los modelos moleculares, las inferencias que realizaba a partir de un examen detallado de sus características y su erudición sobre las principales reacciones de la química orgánica que mostraban inducción asimétrica. Lo cual plantea un tema clave: el papel de los modelos moleculares en el pensamiento de Cram sobre las moléculas orgánicas y sus reactividades, en este caso, el sesgo estereoquímico responsable de una estereoselectividad observada.
Modelos CPK como Inspiración para Cram
Algunos de los antiguos colegas de Cram, cuando se les preguntó sobre su singularidad como científico, dieron un lugar destacado a su confianza en los modelos moleculares CPK. Cram mismo enfatizó lo importantes que habían sido para su pensamiento durante las etapas de planificación de su investigación. Estos modelos estaban hechos inicialmente de madera dura (1 pulgada por angstrom) y plástico (0.5 pulgadas por angstrom).
Los átomos individuales tenían forma de esferas o partes de ellas, con un radio proporcional al radio de Van der Waals. Los átomos de madera estaban conectados por varillas de acero y abrazaderas, y los átomos de plástico con broches de presión. Los modelos CPK encarnaban el conocimiento estructural detallado que Pauling había acumulado a finales de la década de 1930 a partir de sus numerosas determinaciones de estructuras moleculares mediante cristalografía de rayos X y difracción electrónica.
Origen de los modelos CPK
Los modelos CPK se originaron en 1960 en la sección de estudio de biofísica y bioquímica del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos. Sus miembros dieron la responsabilidad de convocar un comité ad hoc para diseñar y desarrollar nuevos modelos de moléculas biológicas y macromoléculas basados en los desarrollados anteriormente por Robert B. Corey y Pauling a su principal consultor, Walter L. Koltun. Por lo tanto, la variedad más nueva se conoció como modelos CPK. En comparación con los modelos CP anteriores, no solo eran más ligeros, sino más precisos en sus ángulos de enlace debido a su mayor rigidez y mejores conectores, que Koltun había ideado.
Estos modelos CPK de llenado de espacio contrastaban con los modelos de palos y bolas. Los primeros buscan realismo en cuanto a la forma molecular general, mientras que los últimos son una representación tridimensional de la fórmula molecular. Estas representaciones se complementan entre sí. En la década de 1960, todos los químicos orgánicos utilizaban modelos de palos y bolas. La versión ideada por André S. Dreiding de la Universidad de Zúrich era ubicua y se podía ver en muchas oficinas. Por otro lado, solo los grupos de investigación mejor financiados podían permitirse un conjunto de modelos CPK considerablemente más caros.
El recurso de Cram a estos últimos es instructivo de dos maneras. Su imaginación era altamente visual. Escribió a mano más de cuatrocientos manuscritos para publicaciones científicas y también los ilustró de manera elegante. Las figuras que Cram diseñaba para sus artículos y comunicaciones solían ser elocuentes y contaban la historia de forma independiente al texto.
Por otro lado, los modelos CPK se originaron en la biología molecular. La especialidad de Cram era tomar una idea del álbum de la naturaleza y desarrollarla hasta obtener resultados. Por ejemplo, examinaba los detalles estructurales de un sitio de unión enzimático y luego diseñaba análogos sintéticos biomiméticos para explorar todas las consecuencias de una disposición dada.
Como escribió en su conferencia Nobel (y observa su metáfora náutica), desde el principio, utilizamos modelos moleculares Corey-Pauling-Koltun (CPK), que servían como una brújula en un mar por lo demás inexplorado lleno de complejos objetivo sintetizables. Pasamos cientos de horas construyendo modelos CPK de complejos potenciales y calificándolos por su idoneidad como objetivos de investigación. Luego, mis compañeros prepararon anfitriones para ver si poseían las propiedades de unión de invitados anticipadas. Luego, se determinaron las estructuras cristalinas de los anfitriones y sus complejos para comparar lo que se había anticipado mediante la observación de los modelos con lo que se observaba experimentalmente (Cram, 1992, p. 420).
Se puede agregar aquí, en un tono más especulativo, pero igualmente relevante, que la juguetona actitud de Cram era evidente cuando construía una molécula a partir de los bloques de construcción CPK. Esta actividad que consumía mucho tiempo se asemeja a la de un niño con juguetes como Lego o un conjunto Erector (Meccano). Al hacer esta actividad, Cram se comportaba como un auténtico arquitecto molecular, confiando, como es costumbre de los arquitectos, en maquetas tridimensionales a escala. Para Cram, los modelos CPK no solo unían la bioquímica y la química orgánica, lo natural y lo artificial, sino que también unían su imaginación mental de las moléculas y su materialización, primero en matraces de laboratorio y segundo como estructuras cristalinas obtenidas a partir de difractometría de rayos X.
No es casualidad que Cram optara por la carrera de Química. Esta ciencia tenía para él un atractivo prometeico, transgresora. Sortear las reglas y los obstáculos naturales, imponer su voluntad a la materia, esculpirla según su imaginación, imponer su voluntad a la materia, esculpirla según su propia imaginación. Obligar a las moléculas a ajustarse a sus ideas preconcebidas le producía la máxima satisfacción.
Ciclofanos y Agentes de Complejo de Inclusión
El siguiente gran tema de investigación de Cram fueron los ciclofanos, y significativamente, él acuñó ese nombre. Estas son moléculas en las que dos o más anillos aromáticos están unidos de tal manera que los acerca y permite su interacción. Por ejemplo, el [2.2]paraciclofano es una molécula en la que dos anillos de benceno se mantienen cara a cara mediante puentes opuestos, cada uno de ellos consistente en dos unidades de metileno CH2.
Este contacto cercano reúne las nubes de electrones φ asociadas con cada anillo de benceno; luego, se pueden mostrar complejos φ-φ. Si, por ejemplo, una molécula de tetracianoetileno retira electrones φ de uno de los anillos de benceno, la deficiencia electrónica se compensa parcialmente mediante la donación de electrones φ desde el segundo anillo de benceno.
Después de que Charles J. Pedersen hubiera publicado su producción serendipitosa de éteres corona, informando sobre sus habilidades de complejación de cationes (1967), y después de que Jean-Marie Lehn hubiera sintetizado sus criptandos y publicitado su asombrosa capacidad para encapsular selectivamente iones metálicos (1969), Cram decidió alrededor de 1970 ingresar a este nuevo campo. Para Cram, esta química supramolecular, como Lehn la había llamado, era inmensamente atractiva. Era desafiante, abría nuevos caminos y requería grandes recursos, tanto humanos como materiales. Superaba a la naturaleza y prometía rivalizar con los procesos enzimáticos en velocidad y eficiencia.
En resumen, Cram vio la oportunidad de culminar su carrera. Ingresó a la nueva área con determinación y vitalidad característica, y para 1980, ya había publicado alrededor de cincuenta artículos al respecto. Uno de sus logros tempranos fue la catálisis quiral de la adición de Michael, logrando un 99 por ciento de estereoespecificidad.
Química anfitrión-invitado
El estilo de investigación supramolecular de Cram comenzó con biomoléculas: «El mundo biótico es un mundo maravilloso; muestra lo que se puede hacer», decía. Él construiría, por ejemplo, una molécula con los mismos tipos de grupos funcionales y en las mismas disposiciones que en la enzima αquimotripsina, con el objetivo de ver si catalizaría la transacilación. Como siempre, confiaba en los modelos CPK al diseñar estos nuevos tipos moleculares.
Para esta química de anfitrión-invitado, Cram definió topológicamente a un anfitrión (invitado) como teniendo sitios de unión convergentes (divergentes). Otro principio suyo, argumentablemente su principal contribución a este campo, fue la preorganización, es decir, anfitriones que ya mostraban agujeros de varios tamaños, abiertos dentro de un marco rígido, típicamente uno que contenía anillos de benceno rígidos y planos. Esto aseguraba que la unión de los invitados requiriera menos energía. Pero crearlos no era una tarea sencilla. Como Cram señaló, «los agujeros no les gusta existir», una variante del antiguo adagio de «la naturaleza aborrece el vacío».
No solo tuvo que lidiar a veces con síntesis largas y sofisticadas, y con fuerzas de Van der Waals atractivas y repulsivas, sino que también tenía que convencer a sus colegas a veces escépticos de la viabilidad de alguna construcción molecular que pareciera revolucionaria. En palabras de Cram, «eran pesimistas acerca de encontrar formas de preparar carcerandos. Sin embargo, cuando una búsqueda bibliográfica reveló que (algunos) derivados ya eran conocidos y fáciles de hacer, respaldaron calurosamente el concepto de carcerandos» (Cram, 2001).
La contribución de Cram consistió en una amplia variedad de sistemas anfitriones cada vez más complejos capaces de unir moléculas, no solo iones, que emulaban sitios enzimáticos. El concepto de carcerando fue una generalización de su invento inicial de «esferandos», es decir, invitados con átomos de oxígeno que unen cationes preestablecidos en una matriz octaédrica (ver Figura 2). Algunos de los anfitriones de Cram eran capaces de reconocimiento enantiomérico y, por lo tanto, eran aplicables a la resolución de mezclas racémicas.
Los hemicarcerandos tienen una pequeña brecha en la pared del carcerando. Las moléculas pueden atravesar esta brecha solo si la temperatura es lo suficientemente alta. Una vez adentro, sin embargo, las moléculas no pueden escapar si la temperatura ha disminuido. La prueba definitiva de los hemicarcerandos llegó cuando Cram permitió que una molécula de αpirona entrara en la jaula del carcerando. En su interior, la αpirona se convirtió fotoquímicamente en ciclobutadieno y dióxido de carbono, que escaparon. El ciclobutadieno normalmente es tan reactivo que no se puede aislar ni estudiar. Sin embargo, el carceplex de Cram lo mantuvo sin reaccionar durante largos períodos y permitió observar la molécula espectroscópicamente por primera vez. Este fue posiblemente el mejor resultado de Cram.
En 1979, Orville L. Chapman, un colega profesor de Cram en el Departamento de Química de la UCLA, reveló en privado que estaba haciendo lobby ante el Comité Nobel en nombre de un tiquete Cram-Lehn. El lobby daría sus frutos en 1987.
Cram, un trabajador incansable, disfrutó al máximo de la vida. Como recién llegado al sur de California, le encantaba aprovechar el clima soleado y sin estaciones. Jugaba al tenis de manera formidable, habiendo entrenado con el mejor entrenador de tenis de la UCLA. Su entusiasmo por los desafíos de cualquier tipo lo llevó a abrazar otros deportes en los que se fijaba metas ambiciosas para luego cumplirlas. Practicaba esquí en las Sierras, nadaba numerosas vueltas en la piscina de la UCLA y también navegaba. Quizás su deporte favorito era el surf en las playas cercanas. Era una pasión que relacionaba con su otra pasión: la química. En ambas aficiones anhelaba estar o sentirse «en la cresta de una ola».
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