Loperamida

La loperamida, que se vende bajo la marca Imodium, entre otras, es un medicamento opioide derivado sintético de la piperidina, que se utiliza para disminuir la frecuencia de la diarrea. Se suele utilizar con este fin en la gastroenteritis, la enfermedad inflamatoria del intestino y el síndrome del intestino corto.

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, estreñimiento, somnolencia, vómitos y sequedad de boca. Puede aumentar el riesgo de megacolon tóxico. La seguridad de la loperamida en el embarazo no está clara, pero no se ha encontrado ninguna evidencia de daño. Parece ser segura en la lactancia materna. Es un opiáceo sin una absorción significativa desde el intestino y no cruza la barrera hematoencefálica cuando se usa en dosis normales. Funciona retardando las contracciones de los intestinos.

Estructura 2D de la loperamida
Estructura 2D de la loperamida

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más seguros y eficaces que se necesitan en un sistema de salud. La loperamida está disponible como un medicamento genérico de bajo costo. El costo de venta al por mayor en el mundo en desarrollo es de aproximadamente US$0.004 a 0.040 por dosis. En agosto de 2016, el costo de venta al por menor en los Estados Unidos es de aproximadamente US$0.31 por dosis. En 2016, fue el medicamento número 256 más recetado en los Estados Unidos con más de un millón de recetas.

Historia de la loperamida

El clorhidrato de loperamida fue sintetizado por primera vez en 1969 por Paul Janssen de Janssen Pharmaceutica en Beerse (Bélgica), tras los anteriores descubrimientos del clorhidrato de difenoxilato (1956) y del citrato de fentanilo (1960).

Los primeros informes clínicos sobre la loperamida se publicaron en 1973 en el Journal of Medicinal Chemistry, siendo el inventor uno de los autores. El nombre del ensayo fue “R-18553”. El óxido de loperamida tuvo un código de investigación diferente: R-58425.

El ensayo contra el placebo se llevó a cabo desde diciembre de 1972 hasta febrero de 1974, y sus resultados se publicaron en 1977 en Gut, una edición de la Sociedad Británica de Gastroenterología.

Estructura 3D de la loperamida
Estructura 3D de la loperamida

En 1973, Janssen comenzó a promover la loperamida bajo la marca Imodium. En diciembre de 1976, Imodium obtuvo la aprobación de la FDA de EE.UU.

Durante el decenio de 1980, el Imodium se convirtió en el antidiarreico de prescripción más vendido en los Estados Unidos. En marzo de 1988, McNeil Pharmaceutical comenzó a vender loperamida como droga de venta libre bajo la marca Imodium A-D.

A finales del decenio de 1980, antes de que la patente estadounidense expirara el 30 de enero de 1990, la empresa McNeil comenzó a desarrollar Imodium Advanced, que contenía loperamida y simeticona para el tratamiento de la diarrea y los gases. En marzo de 1997, la compañía patentó tal combinación. La droga fue aprobada en junio de 1997, por la FDA como Imodium Multi-Symptom Relief en forma de tableta masticable.

En noviembre de 1993, se lanzó la loperamida como una tableta de desintegración oral basada en la tecnología de Zydis. En 2013, la loperamida en forma de comprimidos de 2 mg se añadió a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS.

Caso del íleo paralítico en Pakistán

En el decenio de 1980, la loperamida también existía en forma de gotas (gotas de Imodium) y jarabe. Inicialmente, estaba destinada al uso de los niños, pero Johnson & Johnson la retiró voluntariamente del mercado en 1990 después de que se registraran en el Pakistán 18 casos de íleo paralítico (con el resultado de seis muertes) y de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) informara al respecto. En los años siguientes (1990-1991), se han restringido los productos que contienen loperamida para el uso de los niños en varios países (de dos a cinco años de edad).

Mecanismo de acción

La loperamida es un agonista de los receptores de opiáceos y actúa sobre los receptores de opiáceos μ en el plexo mientérico del intestino grueso. Funciona como la morfina, disminuyendo la actividad del plexo mientérico, lo que disminuye el tono de los músculos lisos longitudinales y circulares de la pared intestinal. Esto aumenta el tiempo de permanencia del material en el intestino, permitiendo que se absorba más agua de la materia fecal. También disminuye los movimientos de la masa colónica y suprime el reflejo gastrocólico.

Cloruro de loperamida en tabletas
Cloruro de loperamida en tabletas

La circulación de la loperamida en el torrente sanguíneo está limitada de dos maneras. El flujo de la glicoproteína P en la pared intestinal reduce el paso de la loperamida, y la fracción de cruce de la droga se reduce aún más a través del metabolismo de primer paso por el hígado. La loperamida se metaboliza en un compuesto similar al MPTP, pero es poco probable que ejerza neurotoxicidad.

Uso recreacional y abuso de la loperamida

Se ha considerado que el riesgo de uso indebido de loperamida es relativamente bajo. Sin embargo, en 2015 se publicaron informes de casos de uso de loperamida en dosis extremadamente altas.

La intención principal de los usuarios ha sido controlar los síntomas de la abstinencia de opiáceos, como la diarrea, aunque una pequeña porción deriva efectos psicoactivos a estas dosis más altas. A estas dosis más altas se produce una penetración en el sistema nervioso central y el uso a largo plazo puede llevar a la tolerancia, la dependencia y la abstinencia en caso de cese abrupto.

Con el apodo de “la metadona del pobre”, los médicos advirtieron que las mayores restricciones a la disponibilidad de los opioides de venta con receta que se aprobaron en respuesta a la epidemia de opioides estaban impulsando a los usuarios recreativos a recurrir a la loperamida como tratamiento de venta sin receta para los síntomas de abstinencia.

La FDA respondió a estas advertencias pidiendo a los fabricantes de medicamentos que limitaran voluntariamente la disponibilidad de loperamida por razones de seguridad pública, de manera análoga a las restricciones impuestas a las ventas de pseudoefedrina, que se venderían sólo en cantidades limitadas. Desde 2015, se han publicado varios informes sobre la cardiotoxicidad a veces mortal debida al abuso de loperamida en altas dosis

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