Insulina

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La insulina es una hormona peptídica producida por las células beta de los islotes pancreáticos codificada en humanos por el gen INS. Se considera que es la principal hormona anabólica del cuerpo.

Estructura de la insulina
Estructura de la insulina

Regula el metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas al promover la absorción de glucosa de la sangre hacia las células del hígado, la grasa y el músculo esquelético. En estos tejidos, la glucosa absorbida se convierte en glicógeno a través de la glicogénesis o en grasas (triglicéridos) a través de la lipogénesis, o, en el caso del hígado, en ambos. La producción y la secreción de glucosa por el hígado están fuertemente inhibidas por altas concentraciones de insulina en la sangre.


Sello postal canadiense en honor al descubrimiento de la insulina
Sello postal canadiense en honor al descubrimiento de la insulina

Historia de la insulina

En 1869, mientras estudiaba la estructura del páncreas bajo un microscopio, Paul Langerhans, un estudiante de medicina en Berlín, identificó algunos grupos de tejidos previamente desconocidos dispersos en la masa del páncreas. La función de los «pequeños montones de células», conocidos más tarde como los islotes de Langerhans, inicialmente permaneció desconocida, pero Édouard Laguesse sugirió más tarde que podrían producir secreciones que desempeñen un papel regulador en la digestión. El hijo de Paul Langerhans, Archibald, también ayudó a comprender este papel regulador.

En 1889, el médico Oskar Minkowski, en colaboración con Joseph von Mering, extrajo el páncreas de un perro sano para probar su supuesta función en la digestión. Al probar la orina, encontraron azúcar, estableciendo por primera vez una relación entre el páncreas y la diabetes. En 1901, se dio otro paso importante por parte del médico y científico estadounidense Eugene Lindsay Opie, cuando aisló el papel del páncreas en los islotes de Langerhans: «La diabetes mellitus cuando es el resultado de una lesión del páncreas se debe a la destrucción de las islas de Langerhans y ocurre solo cuando estos cuerpos están parcial o totalmente destruidos».

Durante las dos décadas siguientes, los investigadores realizaron varios intentos de aislar las secreciones de los islotes. En 1906, George Ludwig Zuelzer logró un éxito parcial al tratar a los perros con extracto pancreático, pero no pudo continuar su trabajo. Entre 1911 y 1912, E.L. Scott, en la Universidad de Chicago, probó extractos pancreáticos acuosos y observó «una ligera disminución de la glicosuria», pero no pudo convencer a su director de la importancia de su trabajo; fue cerrado. Israel Kleiner demostró efectos similares en la Universidad Rockefeller en 1915, pero la Primera Guerra Mundial interrumpió su trabajo y no volvió a él.

Nicolae Paulescu
Nicolae Paulescu

En 1916, Nicolae Paulescu desarrolló un extracto pancreático acuoso que, cuando se inyectaba en un perro diabético, tenía un efecto normalizador en los niveles de azúcar en la sangre. Tuvo que interrumpir sus experimentos debido a la Primera Guerra Mundial y, en 1921, escribió cuatro artículos sobre su trabajo realizado en Bucarest y sus pruebas en un perro diabético. Ese mismo año, publicó «Investigación sobre el papel del páncreas en la asimilación de alimentos».[113][114]

El nombre «insulina» fue acuñado por Edward Albert Sharpey-Schafer en 1916 para una molécula hipotética producida por los islotes de Langerhans (latín insula para islote o isla) que controla el metabolismo de la glucosa. Sin saberlo, Jean de Meyer había introducido la palabra muy similar «insulina» en 1909 para la misma molécula.

Extracción y purificación

En octubre de 1920, el canadiense Frederick Banting concluyó que las secreciones digestivas que Minkowski había estudiado originalmente estaban descomponiendo la secreción de los islotes, haciendo imposible extraerla con éxito.

Siendo cirujano de profesión, Banting sabía que los bloqueos del conducto pancreático llevarían a la mayor parte del páncreas a atrofiarse, mientras dejaban intactos los islotes de Langerhans. Razona que se podría obtener un extracto relativamente puro de los islotes una vez que la mayor parte del resto del páncreas se hubiera ido. Anotó una nota para sí mismo: «Ligar los conductos pancreáticos del perro. Mantener a los perros vivos hasta que los acinos se degeneran dejando los Islotes. Intenta aislar la secreción interna de estos + aliviar la glicosurea».

En la primavera de 1921, Banting viajó a Toronto para explicar su idea a J.J.R. Macleod, profesor de fisiología en la Universidad de Toronto. Macleod estaba inicialmente escéptico, ya que Banting no tenía experiencia en investigación y no estaba familiarizado con la literatura más reciente, pero acordó proporcionar espacio de laboratorio para que Banting probara sus ideas.

Macleod también organizó que dos estudiantes de pregrado fueran los ayudantes de laboratorio de Banting ese verano, pero Banting solo necesitaba un ayudante de laboratorio. Charles Best y Clark Noble lanzaron una moneda; Best ganó el lanzamiento de monedas y tomó el primer turno. Esto resultó desafortunado para Noble, ya que Banting mantuvo a Best durante todo el verano y eventualmente compartió la mitad de su dinero del Premio Nobel y el crédito por el descubrimiento con Best. El 30 de julio de 1921, Banting y Best aislaron con éxito un extracto («isleton») de los islotes de un perro con conducto atado y lo inyectaron en un perro diabético, descubriendo que el extracto redujo su nivel de azúcar en la sangre en un 40% en 1 hora.

Banting y Best presentaron sus resultados a Macleod a su regreso a Toronto en el otoño de 1921, pero Macleod señaló fallas en el diseño experimental y sugirió que los experimentos se repitieran con más perros y mejor equipo. Trasladó a Banting y Best a un mejor laboratorio y comenzó a pagar a Banting un salario de sus subvenciones de investigación. Varias semanas más tarde, la segunda ronda de experimentos también fue un éxito, y Macleod ayudó a publicar sus resultados de forma privada en Toronto ese noviembre.

Atascado por la laboriosa tarea de atar los conductos de los perros y esperar varias semanas para extraer insulina, Banting se topó con la idea de extraer insulina del páncreas de ternero fetal, que todavía no había desarrollado glándulas digestivas. Para diciembre, también habían logrado extraer insulina del páncreas de vaca adulta. Macleod suspendió todas las demás investigaciones en su laboratorio para concentrarse en la purificación de la insulina. Invitó al bioquímico James Collip para ayudar con esta tarea y el equipo se sintió listo para una prueba clínica dentro de un mes.

El 11 de enero de 1922, Leonard Thompson, un paciente diabético de 14 años que yacía muriendo en el Hospital General de Toronto, recibió la primera inyección de insulina. Sin embargo, el extracto era tan impuro que Thompson tuvo una reacción alérgica grave y se cancelaron las inyecciones posteriores.

Durante los siguientes 12 días, Collip trabajó día y noche para mejorar el extracto de ox-páncreas. Se administró una segunda dosis el 23 de enero, eliminando la glucosuria típica de la diabetes sin causar efectos secundarios obvios. La primera paciente estadounidense fue Elizabeth Hughes, hija del secretario de Estado de los EE. UU. Charles Evans Hughes. El primer paciente tratado en los EE. UU. fue el futuro artista de xilografías James D. Havens; el Dr. John Ralston Williams importó insulina desde Toronto a Rochester, Nueva York, para tratar a Havens.

Sello de Pakistan en honor a los 100 años del descubrimiento de la insulina
Sello de Pakistan en honor a los 100 años del descubrimiento de la insulina

Banting y Best nunca trabajaron bien con Collip, considerándolo como un intruso, y Collip dejó el proyecto poco después. Durante la primavera de 1922, Best logró mejorar sus técnicas hasta el punto de que se podían extraer grandes cantidades de insulina a pedido, pero la preparación seguía siendo impura.

La empresa farmacéutica Eli Lilly and Company había ofrecido ayuda poco después de las primeras publicaciones en 1921, y aceptaron la oferta en abril. En noviembre, el químico jefe de Lilly, George B. Walden, descubrió la precipitación isoelectrica y pudo producir grandes cantidades de insulina altamente refinada. Poco después, la insulina se ofreció a la venta al público en general.

Patente de la insulina

Hacia finales de enero de 1922, las tensiones aumentaron entre los cuatro «co-descubridores» de la insulina y Collip amenazó brevemente con patentar por separado su proceso de purificación. Por lo tanto, John G. FitzGerald, director de la institución pública de salud no comercial Connaught Laboratories, intervino como mediador. El acuerdo resultante del 25 de enero de 1922 estableció dos condiciones clave:

  1. que los colaboradores firmarían un contrato para no obtener una patente con una empresa farmacéutica comercial durante un período de trabajo inicial con Connaught.
  2. Que no se permitirían cambios en la política de investigación a menos que primero se discutieran entre FitzGerald y los cuatro colaboradores.

Esto ayudó a contener el desacuerdo y vinculó la investigación con el mandato público de Connaught.

Inicialmente, Macleod y Banting estaban particularmente reacios a patentar su proceso de insulina por motivos de ética médica. Sin embargo, persistieron las preocupaciones de que un tercero privado secuestraría y monopolizaría la investigación (como había insinuado Eli Lilly and Company), y que la distribución segura sería difícil de garantizar sin capacidad para el control de calidad. Para este fin, Edward Calvin Kendall dio un valioso consejo. Había aislado la tiroxina en la Mayo Clinic en 1914 y patentó el proceso a través de un acuerdo entre él, los hermanos Mayo y la Universidad de Minnesota, transfiriendo la patente a la universidad pública.

El 12 de abril, Banting, Best, Collip, Macleod y FitzGerald escribieron conjuntamente al presidente de la Universidad de Toronto para proponer un acuerdo similar con el objetivo de asignar una patente a la Junta de Gobernadores de la universidad. La carta enfatizó que la patente no se usaría para ningún otro propósito que para evitar la obtención de una patente por otras personas. Cuando se publiquen los detalles del método de preparación, cualquiera podría preparar el extracto, pero nadie podría obtener un monopolio lucrativo.

La asignación a la Junta de Gobernadores de la Universidad de Toronto se completó el 15 de enero de 1923, por el pago simbólico de $1.00 USD. El acuerdo fue felicitado en The World’s Work en 1923 como «un paso adelante en la ética médica». También recibio mucha atención de los medios de comunicación en la década de 2010 con respecto a la cuestión de la atención médica y la asequibilidad de los medicamentos.

Tras una mayor preocupación sobre los intentos de Eli Lilly de patentar por separado partes del proceso de fabricación, el Subdirector Asistente y Jefe de la División de Insulina de Connaught, Robert Defries, estableció una política de agrupación de patentes que exigiría a los productores compartir libremente cualquier mejora en el proceso de fabricación sin comprometer la asequibilidad.

Estudios sobre la insulina

La insulina de origen animal purificada fue inicialmente el único tipo de insulina disponible para experimentos y diabéticos. John Jacob Abel fue el primero en producir la forma cristalizada en 1926. La evidencia de la naturaleza proteica se dio por primera vez por Michael Somogyi, Edward A. Doisy y Philip A. Shaffer en 1924. Se demostró por completo cuando Hans Jensen y Earl A. Evans Jr. aislaron los aminoácidos fenilalanina y prolina en 1935.

La estructura de aminoácidos de la insulina fue caracterizada por primera vez en 1951 por Frederick Sanger, y la primera insulina sintética se produjo simultáneamente en los laboratorios de Panayotis Katsoyannis en la Universidad de Pittsburgh y Helmut Zahn en la Universidad RWTH Aachen en la mitad de la década de 1960.

La insulina bovina cristalina sintética se logró por primera vez por investigadores chinos en 1965. La estructura tridimensional completa de la insulina fue determinada por cristalografía de rayos X en el laboratorio de Dorothy Hodgkin en 1969.

Alternativas sintéticas

El Dr. Hans E. Weber descubrió la preproinsulina mientras trabajaba como becario de investigación en la Universidad de California Los Ángeles en 1974. En 1973-1974, Weber aprendió las técnicas de cómo aislar, purificar y traducir el ARN mensajero. Para investigar más a fondo la insulina, obtuvo tejidos pancreáticos de un matadero en Los Ángeles y luego más tarde de una reserva de animales en UCLA.

Aisló y purificó el ARN mensajero total de las células de los islotes pancreáticos, que luego se tradujo en oocitos de Xenopus laevis y se precipitó usando anticuerpos contra la insulina. Cuando la proteína total traducida se corrió en una electroforesis de gel de poliacrilamida y grado de sacarosa, se aislaron picos correspondientes a la insulina y la proinsulina. Sin embargo, para sorpresa del Dr. Weber, se aisló un tercer pico correspondiente a una molécula más grande que la proinsulina.

Después de reproducir el experimento varias veces, notó consistentemente este gran pico antes de la proinsulina que determinó que debía ser una molécula precursor mayor upstream de la proinsulina. En mayo de 1975, en la reunión de la American Diabetes Association en Nueva York, Weber dio una presentación oral de su trabajo donde fue el primero en nombrar esta molécula precursor «preproinsulina».

Sello postal de Kuwait
Sello postal de Kuwait

Tras esta presentación oral, Weber fue invitado a cenar para discutir su trabajo y sus hallazgos por el Dr. Donald Steiner, un investigador que contribuyó a la caracterización de la proinsulina. Un año después, en abril de 1976, esta molécula fue caracterizada y secuenciada por Steiner, haciendo referencia al trabajo y al descubrimiento de Hans Weber. La preproinsulina se convirtió en una molécula importante para estudiar el proceso de transcripción y traducción.

Insulina sintética

La primera insulina «humana» sintética genéticamente modificada se produjo usando E. coli en 1978 por Arthur Riggs y Keiichi Itakura en el Beckman Research Institute of the City of Hope en colaboración con Herbert Boyer en Genentech. Genentech, fundada por Swanson, Boyer y Eli Lilly and Company, fue la primera en vender la primera insulina humana biosintética disponible comercialmente bajo el nombre de marca Humulin en 1982.

La gran mayoría de la insulina utilizada en todo el mundo es la insulina humana recombinante biosintética o sus análogos. Recientemente, otro enfoque ha sido usado por un grupo pionero de investigadores canadienses, usando una planta de alazor fácilmente cultivable, para la producción de insulina mucho más barata.

Sello postal y matasello suizo en honor a la insulina
Sello postal y matasello suizo en honor a la insulina

La insulina recombinante se produce ya sea en levadura (generalmente Saccharomyces cerevisiae) o E. coli. En la levadura, la insulina puede ser diseñada como una proteína de cadena única con un sitio de KexII endoproteasa (un homólogo de levadura de PCI / PCII) que separa la cadena A de insulina de una cadena B de insulina truncada en el extremo C. Una cola C-terminal sintetizada químicamente luego se injerta en la insulina mediante proteolisis inversa usando la barata proteasa tripsina; típicamente la lisina de la cola C-terminal se protege con un grupo protector químico para evitar la proteolisis.

La facilidad de síntesis modular y la relativa seguridad de las modificaciones en esa región explica los análogos de insulina comunes con modificaciones C-terminales (por ejemplo, lispro, aspart, glulisina). La síntesis de Genentech y la síntesis completamente química como la de Bruce Merrifield no son preferidas porque la eficiencia de recombinar las dos cadenas de insulina es baja, principalmente debido a la competencia con la precipitación de la cadena B de insulina.

Premios Nobel y la insulina

El comité del Premio Nobel en 1923 le dio crédito a un equipo de la Universidad de Toronto por la extracción práctica de la insulina y otorgó el Premio Nobel a dos hombres: Frederick Banting y J.J.R. Macleod. Fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923 por el descubrimiento de la insulina. Banting, indignado porque Best no fue mencionado, compartió su premio con él, y Macleod compartió inmediatamente el suyo con James Collip. La patente de la insulina se vendió a la Universidad de Toronto por un dólar.

Otros dos Premios Nobel han sido otorgados por trabajos relacionados con la insulina. El bioquímico británico Frederick Sanger, quien determinó la estructura primaria de la insulina en 1955, fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 1958. Rosalyn Sussman Yalow recibió el Premio Nobel de Medicina en 1977 por el desarrollo del radioinmunoensayo para la insulina.

Varios Premios Nobel también tienen una conexión indirecta con la insulina. George Minot, co-ganador del Premio Nobel de 1934 por el desarrollo del primer tratamiento eficaz para la anemia perniciosa, tenía diabetes mellitus. El Dr. William Castle observó que el descubrimiento de la insulina en 1921, llegando a tiempo para salvar la vida de Minot, también fue responsable del descubrimiento de una cura para la anemia perniciosa. Dorothy Hodgkin fue galardonada con el Premio Nobel de Química en 1964 por el desarrollo de la cristalografía, la técnica que usó para descifrar la estructura molecular completa de la insulina en 1969.

Para más información The History of a Wonderful Thing We Call Insulin

La insulina es una hormona crucial para el funcionamiento del cuerpo, y su identificación y estudio benefició a la humanidad. Conoce su historia aquí y visitamos para más de la #química y la #ciencia

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APA: (2023-04-04). Insulina. Recuperado de https://quimicafacil.net/compuesto-de-la-semana/insulina/

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Vancouver: . Insulina. [Internet]. 2023-04-04 [citado 2023-05-29]. Disponible en: https://quimicafacil.net/compuesto-de-la-semana/insulina/.

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