Cucurbituril

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Cucurbituril (de cucurbita = calabaza) es el nombre de fantasía que recibe el macrociclo hexámero con forma de calabaza que se obtiene de la reacción de condensación entre el glicoluril y el formaldehído (en exceso)

El cucurbituril es el representante de una familia de compuestos llamada cucurbiturilos. Los cucurbiturilos son moléculas macrocíclicas formadas por monómeros de glicolurilo (=C4H2N4O2=) unidos por puentes de metileno (-CH2-). Los átomos de oxígeno están situados a lo largo de los bordes de la banda y están inclinados hacia dentro, formando una cavidad parcialmente cerrada. El nombre deriva del parecido de esta molécula con una calabaza de la familia de las Cucurbitáceas.

Modelos informáticos de CB[5], CB[6] y CB[7]. La fila superior es la vista del interior de la cavidad y la inferior es la vista lateral
Modelos informáticos de CB[5], CB[6] y CB[7]. La fila superior es la vista del interior de la cavidad y la inferior es la vista lateral

Los cucurbiturilos se escriben comúnmente como cucurbit[n]uril, donde n es el número de unidades de glicolurilo. Dos abreviaturas comunes son CB[n], o simplemente CBn.

Estos compuestos son especialmente interesantes para los químicos porque son huéspedes adecuados para una serie de especies neutras y catiónicas. Se cree que el modo de unión se produce a través de interacciones hidrofóbicas y, en el caso de los huéspedes catiónicos, también a través de interacciones catión-dipolo. Las dimensiones de los cucurbiturilos están generalmente en la escala de tamaño de ~ 10 Å. Por ejemplo, la cavidad del cucurbit[6]uril tiene una altura de ~ 9,1 Å, un diámetro exterior de ~ 5,8 Å y un diámetro interior de ~ 3,9 Å.

Historia del cucurbiturilo

La historia del cucurbiturilo o (CB), comienza en 1905 cuando tres químicos alemanes, Behrend, Meyer y Rusche, publicaron un artículo en el ilustre Liebigs Annalen der Chemie 339 (1905). Su artículo describía la reacción entre el glicolurilo y un exceso de formaldehído (véase el esquema anterior) que daba lugar a un polímero reticulado (el polímero de Behrend) que, al ser tratado con ácido sulfúrico concentrado, producía un precipitado cristalino. Behrend caracterizó el precipitado cristalino como C10H11N7O4x2H2O. Sin embargo, en aquella época los químicos no podían hacer uso de técnicas analíticas como la cristalografía de rayos X, que hoy en día se emplean de forma rutinaria para identificar la estructura atómica de las moléculas (nótese que, en 1912, siete años después de la publicación del artículo de Behrend, Max von Laue observó el primer patrón de difracción de cristales).

La estructura molecular del CB permaneció desconocida durante unos 76 años hasta 1981, cuando un equipo de tres químicos estadounidenses que trabajaban en la Universidad de Illinois, Chicago, decidieron repetir la síntesis de 1905 de Behrend et al. El tratamiento del precipitado (el polímero de Behrend) con H2SO4 (conc.) y su posterior disolución en agua caliente permitieron obtener un sólido cristalino que, tras ser sometido a un análisis de la estructura de rayos X de un solo cristal, reveló la hermosa molécula con forma de calabaza. En su histórico artículo, los autores afirman: «El nombre trivial de cucurbituril se propone por el parecido general del CB con una calabaza (familia Cucurbitacee), y por la evolución del componente de nombre similar (y forma) del primer alambique de los químicos».

El campo se amplió cuando Kim Kimoon descubrió y aisló los CB5, CB7 y CB8 en el año 2000. Hasta la fecha se han aislado cucurbiturilos compuestos por 5, 6, 7, 8, 10 y 14 unidades de repetición, que tienen volúmenes de cavidad interna de 82, 164, 279, 479 y 870 Å3 respectivamente. Todavía no se ha aislado un cucurbiturilo compuesto por 9 unidades de repetición. Otras cápsulas moleculares comunes que comparten una forma molecular similar con los cucurbiturilos son las ciclodextrinas, los calixarenos y los pilararenos.

Síntesis del cucurbituril

Los cucurbiturilos son amidales (menos precisamente aminales) y se sintetizan a partir de la urea (1) y un dialdehído (por ejemplo, el glioxal (2)) mediante una adición nucleófila para dar el intermedio glicolurilo 3. Este intermedio se condensa con formaldehído para dar el hexámero cucurbit[6]uril por encima de 110 °C. Normalmente, los monómeros multifuncionales como el (3) sufrirían una polimerización por pasos que daría una distribución de productos, pero debido a la tensión favorable y a la abundancia de enlaces de hidrógeno, el hexámero es el único producto de reacción aislado tras la precipitación.

Disminuyendo la temperatura de la reacción a entre 75 y 90 °C se puede acceder a otros tamaños de cucurbiturilos, incluyendo CB[5], CB[7], CB[8] y CB[10]. El CB[6] sigue siendo el producto principal; los otros tamaños de anillos se forman en rendimientos menores. El aislamiento de otros tamaños distintos del CB[6] requiere una cristalización fraccionada y una disolución. El CB[5], el CB[6], el CB[7] y el CB[8] están actualmente disponibles en el mercado. Los tamaños más grandes son un área de investigación especialmente activa, ya que pueden unir moléculas invitadas más grandes e interesantes, ampliando así sus posibles aplicaciones.

Futuras investigaciones

El cucurbit[10]uril es particularmente difícil de aislar. Day y sus colaboradores lo descubrieron por primera vez en 2002 como un complejo de inclusión que contenía CB[5] mediante la cristalización fraccionada de la mezcla de reacción del cucurbiturilo.

El CB[10]-CB[5] se identificó inequívocamente mediante un análisis estructural de rayos X de un solo cristal que reveló que el complejo se parecía a un giroscopio molecular. En este caso, la rotación libre del CB[5] dentro de la cavidad del CB[10] imita la rotación independiente de un volante de inercia dentro del marco de un giroscopio.

El aislamiento del CB[10] puro no se ha podido realizar por métodos de separación directa, ya que el compuesto tiene una gran afinidad por el CB[5]. La fuerte afinidad de unión con el CB[5] puede entenderse ya que tiene un tamaño y una forma complementarios a la cavidad del CB[10]. El CB[10] puro fue aislado por Isaacs y sus colaboradores en 2005 introduciendo un huésped de melamina diamina de unión más fuerte que es capaz de desplazar al CB[5][8] El huésped de melamina diamina fue entonces separado del CB[10] por reacción con anhídrido acético que convirtió los grupos de amina de carga positiva en amidas de carga neutra.

Estructura cristalina del complejo CB[10]-CB[5]que incluye un anión cloro.
Estructura cristalina del complejo CB[10]-CB[5]que incluye un anión cloro.

Los cucurbiturilos se unen fuertemente a los invitados catiónicos, pero al eliminar la carga positiva del invitado de diamina de melamina se reduce la constante de asociación hasta el punto de que se puede eliminar mediante el lavado con metanol, DMSO y agua. El CB[10] tiene una cavidad inusualmente grande (870 Å3) que está libre y es capaz de unir huéspedes extraordinariamente grandes, incluyendo un calix[4]areno catiónico.

Aplicaciones de los cucurbiturilos

Los químicos han utilizado los cucurbiturilos para diversas aplicaciones, como la administración de fármacos, la síntesis asimétrica, la conmutación molecular y el ajuste de colorantes.

Moléculas huésped supramoleculares

Los cucurbiturilos son moléculas anfitrionas eficaces en el reconocimiento molecular y tienen una afinidad especialmente alta por los compuestos cargados positivamente o catiónicos. Las elevadas constantes de asociación con moléculas cargadas positivamente se atribuyen a los grupos carbonilos que recubren cada extremo de la cavidad y que pueden interactuar con los cationes de forma similar a los éteres corona. La afinidad de los cucurbitúricos puede ser muy alta. Por ejemplo, la constante de equilibrio de afinidad del cururbit[7]uril con el clorhidrato de 1-aminoadamantano cargado positivamente se ha determinado experimentalmente en 4,23*1012.

Las interacciones con el huésped también influyen significativamente en el comportamiento de solubilidad de los cucurbiturilos. El cucurbit[6]uril se disuelve mal en casi cualquier disolvente, pero la solubilidad mejora mucho en una solución de hidróxido de potasio o en una solución ácida. El cavitando forma un compuesto de inclusión cargado positivamente con un ion de potasio o un ion de hidronio, respectivamente, que tienen una solubilidad mucho mayor que la molécula neutra no compleja.

El CB[10] es lo suficientemente grande como para contener otros huéspedes moleculares, como una molécula de calixareno. Con un huésped de calixareno las diferentes conformaciones químicas (cono, 1,2-alternativa, 1,3-alternativa) están en rápido equilibrio. El control alostérico se produce cuando una molécula de adamantano fuerza una conformación cónica con un complejo de inclusión de calixareno y adamantano dentro de una molécula de CB[10].

Macrociclos de Rotaxano

Dada su alta afinidad para formar complejos de inclusión, los cucurbiturilos se han empleado como el componente macrociclo de un rotaxano. Tras la formación del ensamblaje supramolecular o complejo roscado con una molécula invitada, como la hexametilenodiamina, los dos extremos del invitado pueden reaccionar con grupos voluminosos que actuarán entonces como tapones que impiden la disociación de las dos moléculas separadas.

En otro sistema de rotaxano con una rueda CB[7], el eje es una subunidad de 4,4′-bipiridinio o viologeno con dos sustituyentes N alifáticos terminados en ácido carboxílico en ambos extremos. En agua a concentración superior a 0,5 mM la complejación es cuantitativa sin necesidad de obturadores. A pH = 2 los grupos terminales carboxílicos están protonados y la rueda va y viene entre ellos, como demuestra la presencia de sólo dos protones aromáticos de viologen en el espectro de RMN de protones. A pH = 9 la rueda está bloqueada alrededor del centro de viologeno. Más recientemente, se sintetizó el rotaxano[14] con una rueda de CB[8]. Este rotaxano puede unir moléculas huéspedes neutras.

Vehículos de administración de fármacos

Se han explorado las propiedades de huésped del cucurbiturilo para vehículos de administración de fármacos. El potencial de esta aplicación se ha explorado con el cucurbit[7]urilo que forma un compuesto de inclusión con el importante fármaco que combate el cáncer, el oxaliplatino.

Se empleó el CB[7] a pesar de que es más difícil de aislar, ya que tiene una solubilidad mucho mayor en agua y su mayor tamaño de cavidad puede albergar la molécula del fármaco. Se comprobó que el complejo resultante tiene una mayor estabilidad y selectividad que puede dar lugar a menos efectos secundarios.

Catalizadores supramoleculares

Los cucurbiturilos también se han explorado como catalizadores supramoleculares. Los cucurbiturilos más grandes, como el cucurbit[8]uril, pueden unir múltiples moléculas huéspedes. El CB[8] forma un complejo 2:1 (huésped:anfitrión) con el dihidrocloruro de (E)-diaminostilbeno que se acomoda al mayor diámetro interno del CB[8] de 8,8 angstrom y a la altura de 9,1 angstrom.

La proximidad y la orientación óptima de las moléculas huéspedes dentro de la cavidad mejoran la velocidad de la ciclización fotoquímica para dar un dímero de ciclobutano con una estereoselectividad de 19:1 para la configuración syn cuando se une al CB[8]. En ausencia de CB[8] no se produce la reacción de ciclización, sino que sólo se observa la isomerización del isómero trans al isómero cis.

Ajuste de colorantes

En los últimos años, los investigadores han explorado las capacidades de ajuste de los tintes de los cucurbiturilos. En general, se ha encontrado que el entorno confinado y de baja polaridad proporcionado por los cucurbiturilos conduce a una mayor luminosidad, a un aumento de la fotoestabilidad, a un incremento de los tiempos de vida de la fluorescencia y a un solvatocromismo consistente con el paso a un entorno de menor polaridad.

Compuestos relacionados

Los cucurbiturilos invertidos o iCB[x] son análogos del CB con una unidad de repetición de glicolurilo invertida. En esta unidad los protones de la metilina apuntan realmente hacia la cavidad y esto hace que la cavidad sea menos espaciosa. Los cucurbiturilos invertidos se forman como producto secundario en las reacciones de formación de CB, con rendimientos entre el 2 y el 0,4%.

El aislamiento de este tipo de compuestos de CB es posible porque es más difícil que se formen los compuestos de inclusión que normalmente se forman con los CB regulares. Se cree que los cucurbiturilos invertidos son los productos de la reacción controlada cinéticamente porque el calentamiento del iCB[6] en medio ácido da lugar a una mezcla de CB[5], CB[6] y CB[7] en una proporción de 24:13:1.

Un cucurbiturilo cortado por la mitad a lo largo del ecuador se llama hemicucurbiturilo.

Para más información Applications of Cucurbiturils in Medicinal Chemistry and Chemical Biology

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