Tetrodotoxina

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Estructura 2D de la tetrodotoxina
Estructura 2D de la tetrodotoxina

La tetrodotoxina (TTX, número CAS [4368-28-9]) es una potente neurotoxina marina, denominada así por el orden de los peces con los que se asocia más comúnmente, el Tetraodontiformes (tetras-cuatro y odonto-dientes), o el pez globo tetraodon.  Los peces globo tetraodón están equipados con cuatro grandes dientes que están casi fusionados, formando una estructura en forma de pico que se utiliza para agrietar moluscos y otros invertebrados, así como para raspar corales y para el pastoreo general en los arrecifes.

Entre los miembros de esta orden se encuentran el inhalador de fahaka (Tetraodon fahaka), el inhalador del Congo (Tetraodon miurus) y el inhalador gigante de mbu (Tetraodon mbu).  Los peces globo del género Fugu (F. flavidus, F. poecilonotus y F. niphobles), Arothron (A. nigropunctatus), Chelonodon (Chelonodon spp.) y Takifugu (Takifugu rubripes) también almacenan TTX y análogos relacionados en sus tejidos.   


El pez globo con manchas blancas (Arothron hispidus).
El pez globo con manchas blancas (Arothron hispidus)

Se ha descubierto que otros organismos marinos almacenan TTX e incluyen el pulpo australiano de anillo azul (Hapaloclaena maculosa, utiliza el TTX como toxina para capturar presas), el pez loro, el pez disparador, el gobio, el pez ángel, el bacalao, el pez caja (Ostracion spp. ), puercoespines, molas o peces luna, peces globo, estrellas de mar, estrellas de mar (Astropecten scoparius), cangrejos xánticos (Eriphia spp.), un cangrejo herradura (Carcinoscorpius rotundicauda), dos cangrejos filipinos (Zosimus aeneus y Atergatis floridus), varios caracoles marinos, platelmintos, chorros de mar, lombrices de cinta y gusanos de flecha (que ambos utilizan el TTX como veneno para las presas), moluscos (Nassarius spp. y la concha trompeta japonesa «Boshubora») y algas marinas (Jania spp.).

Los organismos terrestres incluyen las ranas arlequín (Atelopus spp.), la rana costarricense (Atelopus chiriquiensis), tres especies de tritones de California Taricha spp. y miembros de los Salamandridae (Salamandra). El número de especies sigue creciendo.

Propiedades fisiológicas de la tetrodotoxina

La TTX es una neurotoxina especialmente potente, que bloquea específicamente los canales de sodio con voltaje en la superficie de las membranas nerviosas.  La molécula consiste en un grupo de Guanidinio con carga positiva (el catión resultante se estabiliza por resonancia – véase el modelo donde el grupo de guanidinio, que consiste en tres átomos de Nitrógeno, está delineado en azul – y que da el nombre a esta clase de neurotoxinas, q.v., toxinas de guanidinio) y un anillo de Pirimidina con sistemas de anillos fundidos adicionales (estos sistemas de anillos adicionales, de los cuales hay cinco en total, contienen grupos hidroxilo que sin duda deben ayudar a estabilizar el complejo de unión del canal TTX-sodio en la interfase acuosa).


Estructura 3D de la tetrodotoxina

El sitio de unión del canal TTX-Na es extremadamente estrecho (Kd = 10-10 nM).  El TTX imita al catión de sodio hidratado, entra en la boca del complejo peptídico del canal Na+, se une a un grupo peptídico de glutamato lateral, entre otros, y luego lo aprieta aún más cuando el péptido cambia de confirmación en la segunda mitad del evento de unión.  Después de los complejos cambios de conformación, el TTX se une electrostáticamente a la apertura del canal de la puerta de Na+ (el evento 2d ocurre in vivo como la deshidratación del complejo acuosódico).

La tenaz sujeción del TTX al complejo del canal de Na+ se demuestra además por el tiempo de ocupación del TTX v. hidratado-Na+ en el complejo.  El sodio hidratado se une reversiblemente en una escala de tiempo de nanosegundos, mientras que el TTX se une y permanece en el orden de las decenas de segundos.  Con el grueso de la molécula de TTX negando al sodio la oportunidad de entrar en el canal, el movimiento del sodio se detiene efectivamente, y el potencial de acción a lo largo de la membrana nerviosa cesa.  Un solo miligramo o menos de tetrodotoxina – una cantidad que puede ser colocada en la cabeza de un alfiler, es suficiente para matar a un adulto.

Síntesis de tetrodotoxina

En 1964, un equipo de científicos dirigidos por Robert B. Woodward dilucidó la estructura de la tetrodotoxina. La estructura fue confirmada por cristalografía de rayos X en 1970. Yoshito Kishi y sus compañeros de trabajo informaron de la primera síntesis total de la tetrodotoxina racémica en 1972.

M. Isobe y sus compañeros de trabajo y J. Du Bois reportaron la síntesis total asimétrica de la tetrodotoxina en 2003. Las dos síntesis de 2003 utilizaron estrategias muy diferentes, con la ruta de Isobe basada en un enfoque de Diels-Alder y el trabajo de Du Bois utilizando la activación del enlace C-H. Desde entonces, los métodos han avanzado rápidamente, habiéndose desarrollado varias estrategias nuevas para la síntesis de la tetrodotoxina.

Una de las rutas de síntesis de tetrodotoxina
Una de las rutas de síntesis de tetrodotoxina

Toxicidad

La TTX es extremadamente tóxico. La Hoja de Datos de Seguridad del Material para TTX enumera la dosis letal media oral (DL50) para los ratones como 334 μg por kg. A modo de comparación, la DL50 oral de cianuro de potasio para los ratones es de 8,5 mg por kg,[40] lo que demuestra que incluso por vía oral, la tetrodotoxina es más venenoso que el cianuro. La TTX es aún más peligroso si se inyecta; la cantidad necesaria para alcanzar una dosis letal por inyección es sólo 8 μg por kg en los ratones.


La toxina puede entrar en el cuerpo de la víctima por ingestión, inyección o inhalación, o a través de la piel desgastada.

El envenenamiento que se produce como consecuencia del consumo de pescado del orden Tetraodontiformes es extremadamente grave. Los órganos (por ejemplo, el hígado) del pez globo pueden contener niveles de tetrodotoxina suficientes para producir la parálisis del diafragma descrita y la correspondiente muerte por insuficiencia respiratoria. La toxicidad varía entre las especies y en las diferentes estaciones y localidades geográficas, y la carne de muchos peces globo puede no ser peligrosamente tóxica.

El mecanismo de la toxicidad es a través de la obstrucción de los canales de sodio que se requieren para la transmisión normal de señales entre el cuerpo y el cerebro. Como resultado, la TTX causa pérdida de sensibilidad y parálisis de los músculos voluntarios, incluyendo el diafragma y los músculos intercostales, deteniendo la respiración.

Historia del uso de la tetrodotoxina

Los usos terapéuticos de los huevos de pez globo (tetraodon) se mencionaron en la primera farmacopea china Pen-T’so Ching (El Libro de las Hierbas, supuestamente 2838-2698 a.C. de Shennong; pero es más probable que sea una fecha posterior), donde se clasificaron como de toxicidad «media», pero podrían tener un efecto tónico cuando se utilizan en la dosis correcta. El uso principal era «para detener las enfermedades convulsivas».


En el Pen-T’so Kang Mu (Index Herbacea o La Gran Hierba de Li Shih-Chen, 1596) algunos tipos del pez Ho-Tun (el nombre chino actual del tetraodon) también se reconocieron como tóxicos, pero, a la dosis correcta, útiles como parte de un tónico. El aumento de la toxicidad del Ho-Tun se observó en los peces capturados en el mar (en lugar de en el río) después del mes de marzo. Se reconoció que las partes más venenosas eran el hígado y los huevos, pero que la toxicidad podía reducirse remojando los huevos, observando que la tetrodotoxina es ligeramente soluble en agua, y soluble a 1 mg/mL en soluciones ligeramente ácidas.

El médico alemán Engelbert Kaempfer, en su «Historia del Japón» (traducida y publicada en inglés en 1727), describió cuán conocidos eran los efectos tóxicos del pescado, hasta el punto de que se utilizaría para el suicidio y que el Emperador decretó específicamente que no se permitiera a los soldados comerlo. También hay pruebas de otras fuentes de que el conocimiento de esa toxicidad estaba muy extendido en todo el sudeste de Asia y la India.

Los primeros casos registrados de envenenamiento por TTX que afectaron a los occidentales son de los registros del Capitán James Cook del 7 de septiembre de 1774. En esa fecha Cook registró a su tripulación comiendo algunos peces tropicales locales (pez globo), y luego alimentando con los restos a los cerdos mantenidos a bordo. La tripulación experimentó entumecimiento y falta de aliento, mientras que los cerdos fueron encontrados muertos a la mañana siguiente. En retrospectiva, está claro que la tripulación sobrevivió a una leve dosis de tetrodotoxina, mientras que los cerdos se comieron las partes del cuerpo del pez globo que contienen la mayor parte de la toxina, por lo que fueron envenenados fatalmente.

La toxina fue aislada y nombrada por primera vez en 1909 por el científico japonés Dr. Yoshizumi Tahara. Fue uno de los agentes estudiados por la Unidad 731 de Japón, que evaluó las armas biológicas en seres humanos en la década de 1930

Síntomas y tratamiento

El diagnóstico de intoxicación por el pez globo se basa en la sintomatología observada y la historia dietética reciente.


Los síntomas suelen desarrollarse dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión, pero pueden retrasarse hasta cuatro horas; sin embargo, si la dosis es fatal, los síntomas suelen presentarse dentro de los 17 minutos posteriores a la ingestión.

La parestesia de los labios y la lengua va seguida del desarrollo de parestesia en las extremidades, hipersalivación, sudoración, dolor de cabeza, debilidad, letargo, incoordinación, temblor, parálisis, cianosis, afonía, disfagia y convulsiones. Los síntomas gastrointestinales suelen ser graves e incluyen náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal; la muerte suele ser secundaria a la insuficiencia respiratoria.

Hay un aumento de la dificultad respiratoria, el habla se ve afectada y la víctima suele presentar disnea, midriasis e hipotensión. La parálisis aumenta, y pueden producirse convulsiones, deterioro mental y arritmia cardíaca. La víctima, aunque completamente paralizada, puede estar consciente y en algunos casos completamente lúcida hasta poco antes de la muerte, que generalmente ocurre dentro de 4 a 6 horas (rango ~20 minutos a ~8 horas). Sin embargo, algunas víctimas entran en coma.

Si el paciente sobrevive 24 horas, la recuperación sin efectos residuales se producirá normalmente en unos pocos días.

La terapia es de apoyo y se basa en los síntomas, con un manejo agresivo y temprano de las vías respiratorias. Si se ingiere, el tratamiento puede consistir en vaciar el estómago, alimentar a la víctima con carbón activado para que se adhiera a la toxina y tomar las medidas estándar de apoyo a la vida para mantener a la víctima viva hasta que el efecto del veneno haya desaparecido. Se recomiendan los agonistas alfa adrenérgicos además de los líquidos intravenosos para combatir la hipotensión; los agentes anticolinesterásicos «se han propuesto como una opción de tratamiento, pero no se han probado adecuadamente».


No se ha desarrollado ni aprobado ningún antídoto para uso humano, pero un informe de investigación primaria (resultado preliminar) indica que un anticuerpo monoclonal específico de la tetrodotoxina está siendo desarrollado por USAMRIID que fue efectivo, en un estudio, para reducir la letalidad de la toxina en pruebas en ratones.

Frecuencia geográfica de la toxicidad

Las intoxicaciones por tetrodotoxina se han asociado casi exclusivamente con el consumo de peces globo de las aguas de las regiones del Océano Indopacífico, pero los peces globo de otras regiones se consumen con mucha menos frecuencia.

En varios casos notificados de envenenamientos, incluso mortales, se trataba de peces globo del Océano Atlántico, el Golfo de México y el Golfo de California. No se han confirmado casos de tetrodotoxicidad del pez globo del Atlántico, Sphoeroides maculatus, pero en tres estudios, los extractos de peces de esta especie fueron altamente tóxicos en ratones.

Varias intoxicaciones recientes de estos peces en Florida se debieron a la saxitoxina, que causa una intoxicación paralítica por mariscos con síntomas y signos muy similares. La concha de trompeta Charonia sauliae ha sido implicada en intoxicaciones alimentarias, y las pruebas sugieren que contiene un derivado de la tetrodotoxina. Se han reportado varias intoxicaciones por peces globo mal etiquetados, y al menos un reporte de un episodio fatal en Oregón cuando un individuo se tragó un tritón de piel rugosa Taricha granulosa.

En 2009, se produjo un gran susto en la región de Auckland de Nueva Zelandia después de que varios perros murieron comiendo Pleurobranchaea maculata (mariposa gris de agallas laterales) en las playas. Se pidió a los niños y a los propietarios de mascotas que evitaran las playas, y también se interrumpió por un tiempo la pesca recreativa. Después de un análisis exhaustivo, se encontró que las babosas marinas deben haber ingerido tetrodotoxina.


Estadísticas de intoxicación

Las estadísticas de la Oficina de Bienestar Social y Salud Pública de Tokio indican que entre 1996 y 2006 se produjeron entre 20 y 44 incidentes de envenenamiento por fugu al año en todo el país, lo que provocó entre 34 y 64 hospitalizaciones y entre 0 y 6 muertes al año, con una tasa media de mortalidad del 6,8%. De los 23 incidentes registrados en Tokio entre 1993 y 2006, sólo uno tuvo lugar en un restaurante, mientras que en los demás fueron pescadores comiendo su captura. Entre 2006 y 2009 se produjeron en Japón 119 incidentes en los que se afectaron 183 personas, pero sólo murieron 7.

Sólo se han notificado unos pocos casos en los Estados Unidos, y son raros los brotes en países fuera de la zona indopacífica. En Haití, se cree que la tetrodotoxina se ha utilizado en preparados de vudú, en los llamados venenos para zombis, donde los análisis cuidadosos posteriores han cuestionado repetidamente los primeros estudios por motivos técnicos, y no han logrado identificar la toxina en ningún preparado, de tal manera que la discusión del asunto ha desaparecido prácticamente de la literatura primaria desde principios de la década de 1990. Kao y Yasumoto concluyeron en el primero de sus trabajos en 1986 que «la afirmación ampliamente difundida en la prensa laica de que la tetrodotoxina es el agente causal en el proceso inicial de zombificación carece de fundamento fáctico»

Los antecedentes genéticos no son un factor de susceptibilidad a la intoxicación por tetrodotoxina. Esta toxicosis puede evitarse no consumiendo especies animales que se sabe que contienen tetrodotoxina, principalmente el pez globo; otras especies tetrodotóxicas no suelen ser consumidas por los seres humanos

El fugu como alimento

La intoxicación por tetrodotoxina es motivo de especial preocupación para la salud pública en el Japón, donde el «fugu» es un manjar tradicional. Se prepara y se vende en restaurantes especiales donde chefs capacitados y autorizados retiran cuidadosamente las vísceras para reducir el peligro de envenenamiento. Existe la posibilidad de que se produzcan identificaciones y etiquetados erróneos, en particular en los productos de pescado preparado y congelado

La tetrodotoxina sirve como un dispositivo de trama para que los personajes simulen la muerte, como en las películas Hello Again (1987), The A-Team (2010) y Captain America: El Soldado de Invierno (2014), Guerra (2019), y en los episodios de «Jane The Virgen», Miami Vice (1985),[70] Nikita, MacGyver Temporada 7, Episodio 6, donde el antídoto es la hoja de estramonio Datura, CSI: NY (Temporada 4, episodio 9 «Boo») y Chuck. En Law Abiding Citizen (2009) su parálisis se presenta como un método de ayuda a la tortura.


La toxina se utiliza como arma tanto en la segunda temporada de Archer, en Covert Affairs y en el episodio 9 de Inside «The Riddle of the Sphinx». En el episodio 16 de Dragon Ball, los personajes son envenenados inadvertidamente por una sopa de pescado. En el episodio de Los Simpson «Un pez, dos peces, pez globo, pez azul» (1991), Homero ingiere un fugu mal cortado y se le dan 22 horas de vida. En la película de acción real Ghost in the Shell (2017), se ordena a Ouelet que eutanasie a Killian con un frasco de veneno etiquetado con la fórmula química de la tetrodotoxina. En la película War (2019), se muestra a Kabir envenenado al ingerir TTX en su bebida.

Fotograma del episodio de The Simpsons "S.2 E.11 "Un pez, dos peces, pez globo, pez azul"
Fotograma del episodio de The Simpsons «S.2 E.11 «Un pez, dos peces, pez globo, pez azul»

En la novela From Russia, with Love (en contraposición a la más conocida adaptación cinematográfica de 1963), Rosa Klebb envenena a James Bond con una hoja de tetrodotoxina escondida en su zapato.

En la serie de CW «Jane the Virgin», Rose, alias Sin Rostro, le da al marido de Jane tetrodotoxina para disminuir su ritmo cardíaco y hacer que parezca que ha muerto. Más tarde se revela que no estaba realmente muerto, sino que tiene amnesia por la terapia de electroshock centrada en el hipocampo y el lóbulo temporal.

En la serie de ciencia ficción Orphan Black, un «gusano robot» mitad orgánico, mitad mecánico, diseñado por Evie Cho como vector para la administración de terapia genética a los pacientes, utiliza la tetrodotoxina como mecanismo de defensa para proteger el dispositivo contra la manipulación.

La tetrodotoxina y el vudu

El etnobotánico Wade Davies, fotografiado en 2008
El etnobotánico Wade Davies, fotografiado en 2008

Basándose en la presunción de que la tetrodotoxina no siempre es mortal, pero que en dosis casi letales puede dejar a una persona extremadamente enferma y que ésta permanezca consciente, se ha alegado que la tetrodotoxina da lugar al zombieismo, y se ha sugerido como ingrediente de los preparados de Vodou haitiano.



Esta idea apareció por primera vez en el libro de no ficción de 1938 Tell My Horse de Zora Neale Hurston, en el que había múltiples relatos de un supuesto envenenamiento con tetrodotoxina en Haití por un hechicero vudú llamado el Bokor. Estas historias fueron popularizadas más tarde por el etnobotánico Wade Davis, formado en Harvard, en su libro de 1985 y en la película de Wes Craven de 1988, ambos titulados The Serpent and the Rainbow.

James Ellroy incluye la «toxina del pez globo» como ingrediente en los preparativos del Vodou haitiano para producir zombieismo y muertes por envenenamiento en su oscura, perturbadora y violenta novela Blood’s a Rover. Pero esta teoría ha sido descartada por la comunidad científica desde los años 90, basándose en pruebas analíticas basadas en la química de múltiples preparaciones y en la revisión de informes anteriores.

En el remake de 2007 de El Mago de Gore, una droga para el control de la mente, conocida como Tetrodotoxina, es utilizada por Montag el Magnífico durante sus actuaciones para crear sus sangrientas ilusiones.

En la serie de juegos de Hitman, TTX es un arma característica del Agente 47.

Para más información TETRODOTOXIN – CDC

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