Quinina

La quinina es un medicamento que se utiliza para tratar el paludismo y la babesiosis. Esto incluye el tratamiento del paludismo debido al Plasmodium falciparum que es resistente a la cloroquina cuando no se dispone de artesunato.

Aunque se utiliza para el síndrome de piernas inquietas, no se recomienda para este fin debido al riesgo de efectos secundarios. Se puede tomar por vía oral o se puede usar por vía intravenosa. La resistencia de la malaria a la quinina ocurre en ciertas áreas del mundo. La quinina es también el ingrediente en el agua tónica que le da su sabor amargo.

Estructura 2D de la quinina
Estructura 2D de la quinina

Historia de la quinina

La quinina era utilizada como relajante muscular por los quechuas, indígenas de Perú, Bolivia y Ecuador, para detener los temblores debido a las bajas temperaturas. Los quechuas mezclaban la corteza molida de los árboles de quina con agua endulzada para compensar el sabor amargo de la corteza, produciendo así agua tónica.

Los jesuitas fueron los primeros en llevar la cinchona o quinina a Europa. Los españoles conocían las propiedades medicinales de la corteza de la quina en la década de 1570 o antes: Nicolás Monardes (1571) y Juan Fragoso (1572) describieron un árbol que fue posteriormente identificado como el árbol de la quina y cuya corteza se usó para producir una bebida para tratar la diarrea.

Ilustración de la Cinchona calisaya del siglo XIX
Ilustración de la Cinchona calisaya del siglo XIX

La quinina se ha usado en forma no extraída por los europeos desde por lo menos principios del siglo 17. Fue usada por primera vez para tratar la malaria en Roma en 1631. Una historia popular de cómo fue traída a Europa por la Condesa de Chinchón fue desacreditada por el historiador médico Alec Haggis alrededor de 1941.

Durante el siglo XVII, la malaria era endémica en los pantanos y ciénagas que rodeaban la ciudad de Roma. La malaria fue responsable de la muerte de varios papas, muchos cardenales e innumerables ciudadanos romanos comunes. La mayoría de los sacerdotes formados en Roma habían visto a las víctimas de la malaria y estaban familiarizados con los escalofríos que provocaba la fase febril de la enfermedad. El hermano jesuita Agostino Salumbrino (1564-1642), boticario de formación que vivió en Lima, observó al quechua utilizando la corteza del árbol de la quina con ese fin.

El uso de corteza de quinina resultó ser un medicamento exitoso contra la malaria. A la primera oportunidad, Salumbrino envió una pequeña cantidad a Roma para ser probada como tratamiento contra la malaria. En los años siguientes, la corteza de quina, conocida como corteza de Jesuita o corteza peruana, se convirtió en uno de los productos más valiosos enviados desde el Perú a Europa. Cuando el Rey Carlos II se curó de la malaria a finales del siglo XVII con quinina, se hizo popular en Londres, y siguió siendo el medicamento antimalárico de elección hasta los años 40, cuando otros medicamentos tomaron el relevo.

La forma de quinina más eficaz para el tratamiento del paludismo fue descubierta por Charles Marie de La Condamine en 1737. En 1820, los investigadores franceses Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou aislaron por primera vez la quinina de la corteza de un árbol del género Cinchona -probablemente Cinchona officinalis– y posteriormente le dieron nombre a la sustancia.

El nombre se derivó de la palabra original quechua (inca) para la corteza del árbol de la quina, quina o quina-quina, que significa “corteza de corteza” o “corteza sagrada”. Antes de 1820, la corteza se secaba primero, se molía hasta obtener un polvo fino y luego se mezclaba con un líquido (comúnmente vino) que luego se bebía. El uso a gran escala de la quinina como profilaxis de la malaria comenzó alrededor de 1850. En 1853 Paul Briquet publicó una breve historia y discusión de la literatura sobre la “quinquina”.

La quinina, llave de África y producto de interés

La quinina desempeñó un papel importante en la colonización de África por los europeos. Se dice que la quinina fue la razón principal por la que África dejó de ser conocida como la “tumba del hombre blanco”. Un historiador ha afirmado que “fue la eficacia de la quinina la que dio a los colonos nuevas oportunidades de entrar en enjambre en la Costa de Oro, Nigeria y otras partes de África occidental”.

Para mantener el monopolio de la corteza de quina, el Perú y los países circundantes comenzaron a prohibir la exportación de semillas y arbolitos de quina a principios del siglo XIX. El gobierno holandés persistió en sus intentos de contrabandear las semillas, y a finales del siglo XIX los holandeses cultivaron las plantas en plantaciones indonesias. Pronto se convirtieron en los principales proveedores de la planta, y en 1913 crearon el Kina Bureau, un cártel de productores de quina encargado de controlar el precio y la producción.

En la década de 1930 las plantaciones holandesas en Java producían 22 millones de libras de corteza de quina, o el 97% de la producción mundial de quinina.

La malaria en la segunda guerra mundial

Durante la Segunda Guerra Mundial, las potencias aliadas fueron cortadas de su suministro de quinina cuando Alemania conquistó los Países Bajos y Japón controló las Filipinas e Indonesia. Los Estados Unidos habían obtenido cuatro millones de semillas de quina de las Filipinas y comenzaron a operar plantaciones de quina en Costa Rica.

Además, comenzaron a cosechar corteza de quina silvestre durante las misiones de la quina. Estos suministros llegaron demasiado tarde. Decenas de miles de tropas estadounidenses en África y el Pacífico Sur murieron debido a la falta de quinina. A pesar de controlar el suministro, los japoneses no hicieron un uso efectivo de la quinina, y miles de tropas japonesas en el suroeste del Pacífico murieron como resultado de ello. La quinina siguió siendo el fármaco antimalárico de elección hasta después de la Segunda Guerra Mundial, cuando otros fármacos, como la cloroquina, que tienen menos efectos secundarios, la reemplazaron en gran medida.

La Bromo Quinina eran tabletas de marca para el resfriado que contenían quinina, fabricadas por los Laboratorios Grove. Se comercializaron por primera vez en 1889 y estuvieron disponibles al menos hasta la década de 1960.

Química

Los árboles de quina siguen siendo la única fuente de quinina económicamente práctica. Sin embargo, bajo la presión de los tiempos de guerra, se emprendieron investigaciones para su producción sintética. Una síntesis química formal fue realizada en 1944 por los químicos americanos R.B. Woodward y W.E. Doering.

Estructura 3D de la quinina
Estructura 3D de la quinina

Desde entonces, se han logrado varias síntesis totales de quinina más eficientes, pero ninguna de ellas puede competir en términos económicos con el aislamiento del alcaloide de las fuentes naturales. El primer colorante orgánico sintético, la malvaina, fue descubierto por William Henry Perkin en 1856 mientras intentaba sintetizar la quinina.

Biosíntesis

En el primer paso de la biosíntesis de la quinina, la enzima estrictosidina sintasa cataliza una reacción Pictet-Spengler estereoselectiva entre la triptamina y la secologanina para producir la estrictosidina.

La modificación adecuada de la estrictosidina conduce a un aldehído. La hidrólisis y la descarboxilación eliminarían inicialmente un carbono de la porción iridoide y producirían corinantheal.

Luego, la cadena lateral de triptamina se separa adyacente al nitrógeno, y este nitrógeno se une a la función del acetaldehído para producir cinconaminal. La apertura de los anillos en el anillo heterocíclico indólico podría generar nuevas funciones de amina y ceto. El nuevo heterociclo de quinoleína se formaría entonces combinando esta amina con el aldehído producido en la ruptura de la cadena lateral de la triptamina, dando cinchonidinona. En el último paso, la hidroxilación y la metilación dan quinina.

Pasos de la biosíntesis de la quinina
Ruta de biosíntesis de la quinina

La absorción UV de la quinina alcanza un máximo de 350 nm (en UVA). La emisión fluorescente tiene un pico de alrededor de 460 nm (color azul brillante/tono cian). La quinina es altamente fluorescente (rendimiento cuántico ~0.58) en una solución de ácido sulfúrico 0.1 M.

Usos de la quinina

A partir de 2006, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ya no la recomienda como tratamiento de primera línea para el paludismo, y sólo debe utilizarse cuando no se disponga de artemisininas. La quinina también se utiliza para tratar el lupus y la artritis.

En el pasado, la quinina se prescribía con frecuencia como un tratamiento no indicado en las etiquetas para los calambres en las piernas durante la noche, pero esto se ha vuelto menos común debido a una advertencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) de que esta práctica está relacionada con efectos secundarios peligrosos.

Formulaciones comerciales disponibles

La quinina es una amina básica y se suele suministrar en forma de sal. Las diversas preparaciones existentes incluyen el clorhidrato, el dihidrocloruro, el sulfato, el bisulfato y el gluconato. En los Estados Unidos, el sulfato de quinina está disponible comercialmente en tabletas de 324 mg bajo la marca Qualaquin.

Todas las sales de quinina se pueden administrar por vía oral o intravenosa (IV); el gluconato de quinina también se puede administrar por vía intramuscular (IM) o rectal (PR). El problema principal de la vía rectal es que la dosis se puede expulsar antes de que se absorba por completo; en la práctica, esto se corrige administrando otra media dosis. En los Estados Unidos no se autoriza ninguna preparación inyectable de quinina; en su lugar se utiliza la quinidina.

Uso en bebidas y agua tónica

La quinina es un componente del sabor del agua tónica y de las bebidas de limón amargo. En los dispensadores de bebidas que se encuentra en muchos bares y barras, el agua tónica se designa con la letra “Q” debido a la quinina.

Según la tradición, el sabor amargo de la agua tónica de quinina antimalárica llevó a los colonizadores británicos en la India a mezclarla con ginebra, creando así el cóctel de ginebra y agua tónica, que sigue siendo popular. Hoy en día, la cantidad de quinina en la tónica es mucho menor y beberla contra la malaria es ineficaz. En los Estados Unidos, la quinina está listada como un ingrediente en algunos sabores de Diet Snapple, incluyendo el Cranberry-Raspberry.

En Francia, la quinina es un ingrediente de un aperitivo conocido como quinquina, o “Cap Corse”, y el aperitivo a base de vino Dubonnet. En España, la quinina (“corteza peruana”) a veces se mezcla con el vino de Málaga dulce, que luego se llama “Quina de Málaga”. En Italia, el tradicional vino aromatizado Barolo Chinato se infunde con quinina y hierbas locales y se sirve como digestivo.

En Canadá e Italia, es un ingrediente de las bebidas gaseosas chinotto Brio y San Pellegrino. En Escocia, la compañía A.G. Barr utiliza la quinina como ingrediente en la bebida carbonatada y con cafeína Irn-Bru. En Uruguay y Argentina, la quinina es un ingrediente de un agua tónica de PepsiCo llamada Paso de los Toros. En Dinamarca, se usa como ingrediente en la bebida carbonatada para deportistas Faxe Kondi de Royal Unibrew.

Como agente saborizante en bebidas, la quinina está limitada a menos de 83 partes por millón en los Estados Unidos y en la Unión Europea.

Aplicaciones de la quinina en la ciencia

La quinina (y la quinidina) se utilizan como la fracción quiral para los ligandos utilizados en la dihidroxilación asimétrica de Sharpless, así como para otras numerosas espinas dorsales de catalizadores quirales. Debido a su relativamente constante y bien conocida producción cuántica de fluorescencia, la quinina se utiliza en fotoquímica como un estándar de fluorescencia común.

Para más información Quinine – DrugBank