Estaurosporina

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Estructura 2D de la estaurosporina
Estructura de la estaurosporina

La estaurosporina (antibiótico AM-2282, STS o Staurosporine) es un producto natural originalmente aislado en 1977 de la bacteria Streptomyces staurosporeus. Fue el primero de más de 50 alcaloides que se aisló con este tipo de estructura química bis-indol. La estructura química de la estaurosporina fue dilucidada por análisis de rayos X de un solo cristal y la configuración estereoquímica absoluta por el mismo método en 1994.

Se descubrió que la estaurosporina tenía actividades biológicas que iban desde las antifúngicas hasta las antihipertensivas. El interés en estas actividades dio lugar a un gran esfuerzo de investigación en química y biología y al descubrimiento del potencial del tratamiento anticanceroso.


Actividades biológicas

La principal actividad biológica de la estaurosporina es la inhibición de las proteínas cinasas mediante la prevención de la unión del ATP a la cinasa. Esto se logra a través de la mayor afinidad de la estaurosporina con el sitio de unión del ATP en la cinasa. La estaurosporina es un inhibidor prototípico de la cinasa competitiva con el ATP, ya que se une a muchas cinasas con alta afinidad, aunque con poca selectividad.

El análisis estructural de las bolsas de cinasa demostró que los átomos de la cadena principal que se conservan en sus posiciones relativas a la estaurosporina contribuyen a la versatilidad de la estaurosporina. Esta falta de especificidad ha impedido su uso clínico, pero la ha convertido en una valiosa herramienta de investigación. En la investigación, la estaurosporina se utiliza para inducir la apoptosis. No se comprende bien el mecanismo de su mediación. Se ha descubierto que una forma en que la estaurosporina induce la apoptosis es mediante la activación de la caspasa-3. En concentraciones más bajas, dependiendo del tipo de célula, la estaurosporina induce efectos específicos en el ciclo celular deteniendo a las células en la fase G1 o G2 del ciclo celular.

Familia química

La estaurosporina es un indolocarbazol. Pertenece al grupo de indolocarbazoles más frecuentemente aislado: Indolo(2,3-a)carbazoles. De estos, la estaurosporina pertenece al subgrupo más común, llamado Indolo(2,3-a)pirrol(3,4-c)carbazoles. Estos se dividen en dos clases: halogenados (clorados) y no halogenados.


Los carbazoles indolo(2,3-a)pirrol(3,4-c)halogenados tienen un carbono C-7 totalmente oxidado con sólo un nitrógeno indolo que contiene un enlace glicosídico β, mientras que los carbazoles indolo(2,3-a)pirrol(3,4-c)no halogenados tienen ambos nitrógenos indolo glicosilados, y un carbono C-7 totalmente reducido. La estaurosporina está en la clase de los no halogenados.

La estaurosporina es el precursor del nuevo inhibidor de la proteína cinasa midostaurina (PKC412) Además de la midostaurina, la estaurosporina también se utiliza como material de partida en la síntesis comercial del K252c (también llamado aglycone de estaurosporina). En la vía natural de biosíntesis, el K252c es un precursor de la estaurosporina.

Investigación en uso clínico

Cuando se encapsula en nanopartículas liposomadas, se demuestra que la estaurosporina suprime los tumores in vivo en un modelo de ratón sin los efectos secundarios tóxicos que han prohibido su uso como fármaco anticanceroso de alta actividad apoptótica. Los investigadores del Centro de Cáncer Moores de la Universidad de California en San Diego desarrollan una tecnología de plataforma de alta eficiencia de carga de drogas manipulando el entorno de pH de las células. Cuando se inyecta en el modelo de glioblastoma de ratón, se encuentra que esta molécula se acumula principalmente en el tumor a través de la confirmación de la fluorescencia, y los ratones no sufrieron pérdida de peso en comparación con los ratones de control administrados con el compuesto libre, un indicador de la reducción de la toxicidad.

Para más información Staurosporine: world’s first indolocarbazole & anticancer drug precursor

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