marzo 4, 2024
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Warfarina

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La warfarina es un anticoagulante usado como medicamento con varios nombres comerciales, incluido Coumadin, y como veneno para ratas y otras plagas.

Si bien el medicamento se describe como un «diluyente de la sangre», no reduce la viscosidad, sino que inhibe la coagulación, y se usa comúnmente para prevenir coágulos sanguíneos en el sistema circulatorio, como la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar, y para proteger contra el derrame cerebral en personas que tienen fibrilación auricular, enfermedad valvular cardíaca o válvulas cardíacas artificiales.


Estructura de la warfarina
Estructura de la warfarina

Menos comúnmente, se usa después de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST y cirugía ortopédica. Por lo general se toma por vía oral, pero también se puede administrar por vía intravenosa.

Historia de la warfarina

En la década de 1920, se produjo un brote de una enfermedad bovina previamente no reconocida en el norte de Estados Unidos y Canadá. Los bovinos sangraban después de procedimientos menores, y en algunas ocasiones de forma espontánea. Por ejemplo, 21 de 22 vacas murieron después de deshornar y 12 de 25 toros murieron después de castrar. Todos estos animales habían sangrado hasta la muerte.

En 1921, Frank Schofield, un patólogo veterinario canadiense, determinó que los bovinos estaban ingiriendo heno podrido hecho de trébol dulce, y que esto estaba funcionando como un potente anticoagulante. Solo el heno podrido hecho de trébol dulce (cultivado en los estados del norte de EE. UU. Y en Canadá desde el comienzo del siglo) produjo la enfermedad. Schofield separó los tallos de trébol buenos y dañados del mismo heno, y alimentó a cada uno a un conejo diferente. El conejo que había ingerido los tallos buenos se mantuvo bien, pero el conejo que había ingerido los tallos dañados murió de una enfermedad hemorrágica.

Un experimento duplicado con una muestra diferente de heno de trébol produjo el mismo resultado. En 1929, el veterinario de Dakota del Norte, Lee M. Roderick, demostró que la condición se debía a una falta de protrombina funcional.

Identificando la sustancia misteriosa

La identidad de la sustancia anticoagulante en el trébol dulce podrido permaneció como un misterio hasta 1940. En 1933, Karl Paul Link y su laboratorio de químicos que trabajaban en la Universidad de Wisconsin se propusieron aislar y caracterizar el agente hemorrágico del heno podrido. Se necesitaron cinco años antes de que el estudiante de Link, Harold A. Campbell, recuperara 6 mg de anticoagulante cristalino. A continuación, el estudiante de Link, Mark A. Stahmann, tomó el proyecto y inició una extracción a gran escala, aislando 1,8 g de anticoagulante recristalizado en un plazo de unos 4 meses.

Esto fue suficiente material para que Stahmann y Charles F. Huebner verificaran sus resultados con los de Campbell y caracterizaran a fondo el compuesto. A través de experimentos de degradación, establecieron que el anticoagulante era 3,3′-metilenbis-(4-hidroxicumarina), que más tarde nombraron dicoumarol. Confirmaron sus resultados sintetizando dicoumarol y demostrando en 1940 que era idéntico al agente de origen natural.

Dicoumarol era un producto de la coumarina (no confundir con Coumadin, un nombre comercial posterior para la warfarina). La coumarina se sabe ahora que está presente en muchas plantas y produce el notorio olor dulce de hierba recién cortada o heno y plantas como el trébol dulce; de hecho, el alto contenido de coumarina de la planta es responsable del nombre común original de «trébol dulce», que recibe su nombre por su olor dulce, no por su sabor amargo. Están presentes en particular en el madreselva (Galium odoratum, Rubiaceae) y en concentraciones más bajas en regaliz, lavanda y varias otras especies.

Estructura 3D de la warfarina
Estructura 3D de la warfarina

El nombre coumarina proviene de la pronunciación francesa de coumarou, el nombre indio para el árbol de la judía tonka, que contiene una alta concentración de coumarina. Sin embargo, las coumarinas en sí mismas no influyen en la coagulación o la acción similar a la warfarina, sino que primero deben ser metabolizadas por varios hongos en compuestos como 4-hidroxicumarina, luego aún más (en presencia de formaldehído natural) en dicoumarol, para tener alguna propiedad anticoagulante.

Investigación en cumarinas

En los próximos años, se encontraron numerosos compuestos similares (específicamente 4-hidroxicumarinas con un gran sustituyente aromático en la posición 3) que tenían las mismas propiedades anticoagulantes. El primer fármaco de la clase que fue ampliamente comercializado fue dicoumarol mismo, patentado en 1941 y luego usado como medicamento.

Karl Link continuó trabajando en el desarrollo de anticoagulantes más potentes a base de coumarina para su uso como venenos para roedores, lo que resultó en warfarina en 1948. El nombre «warfarina» proviene del acrónimo WARF, para Wisconsin Alumni Research Foundation + el final «-arin» que indica su vínculo con la coumarina.

La warfarina fue registrada por primera vez para su uso como rodenticida en los Estados Unidos en 1948, y fue inmediatamente popular. Aunque la warfarina fue desarrollada por Link, la Wisconsin Alumni Research Foundation financió la investigación y fue asignada la patente.

Después de un incidente en 1951, en el que un recluta del ejército intentó suicidarse con múltiples dosis de warfarina en rodenticida, pero se recuperó completamente después de presentarse a un hospital naval y ser tratado con vitamina K (ya entonces conocida como un antídoto específico), comenzaron estudios sobre el uso de la warfarina como anticoagulante terapéutico.

Se encontró que era generalmente superior a dicoumarol, y en 1954, fue aprobado para uso médico en humanos. Un temprano receptor de warfarina fue el presidente de los Estados Unidos Dwight Eisenhower, quien fue prescrito el medicamento después de haber sufrido un ataque al corazón en 1955.

Comprimidos de warfarina de 3 mg (azul), 5 mg (rosa) y 1 mg (marrón) (colores usados en el Reino Unido)
Comprimidos de warfarina de 3 mg (azul), 5 mg (rosa) y 1 mg (marrón) (colores usados en el Reino Unido)

El mecanismo exacto de acción permaneció desconocido hasta que se demostró, en 1978, que la warfarina inhibe la enzima reductasa de éster de vitamina K, y por lo tanto interfiere con el metabolismo de la vitamina K.

Se cree que Lavrenty Beria e I. V. Khrustalyov conspiraron para usar warfarina para envenenar al líder soviético Joseph Stalin. La warfarina es insípida e incolora, y produce síntomas similares a los que presentaba Stalin.

Para más información Warfarin

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APA: (2023-05-16). Warfarina. Recuperado de https://quimicafacil.net/compuesto-de-la-semana/warfarina/

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Vancouver: . Warfarina. [Internet]. 2023-05-16 [citado 2024-03-04]. Disponible en: https://quimicafacil.net/compuesto-de-la-semana/warfarina/.

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