febrero 25, 2024
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Galantamina

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La galantamina se utiliza para el tratamiento del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada y diversas otras alteraciones de la memoria. Es un alcaloide que se ha aislado de los bulbos y flores de Galanthus nivalis (campanilla de invierno), Galanthus caucasicus (campanilla del Cáucaso), Galanthus woronowii (campanilla de Voronov) y algunos otros miembros de la familia Amaryllidaceae, como Narcissus (narciso), Leucojum aestivum (copo de nieve) y Lycoris, incluida Lycoris radiata (azucena roja).

Los estudios de uso en la medicina moderna comenzaron en la Unión Soviética en la década de 1950. Galantamine fue aislado por primera vez a partir de los bulbos de Galanthus nivalis (campanilla de invierno común) por el químico búlgaro D. Paskov y su equipo en 1956. El ingrediente activo fue extraído, identificado y estudiado, en particular en relación con sus propiedades inhibidoras de la acetilcolinesterasa (AChE). El primer proceso industrial se desarrolló en 1959. Sin embargo, no fue hasta la década de 1990 cuando se optimizó y se amplió la síntesis a gran escala.


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Estructura 2D de la galantamina

Dado que el alcaloide se aisló de una fuente botánica que solo contenía un 0,1% de galantamina por peso, los rendimientos de extracción eran extremadamente bajos, en cifras de un solo dígito.

Galanthus nivalis

El nombre común de Galanthus nivalis, la campanilla de invierno parece derivar de Alemania en el siglo XVI, donde se pensaba que la flor se parecía a un arete o colgante (Schneetropf). El nombre genérico Galanthus proviene del griego gala (leche) y anthos (flor) y se refiere a la flor blanca como la leche. El género comprende alrededor de 12 especies de pequeñas hierbas bulbosas perennes. Las hojas son lineales (o elípticas) y las flores son solitarias y colgantes.

Originaria de Turquía, Irán y el Cáucaso, la planta probablemente fue introducida en Gran Bretaña en el período medieval temprano por comunidades religiosas y se ha naturalizado ampliamente (ver más abajo). Una especie lleva el nombre del naturalista británico Elwes y otra el del distinguido fisiólogo Sir Michael Foster.

La campanilla de invierno común Galanthus nivalis tiene hojas estrechas y lineales y existe en muchos cultivares y variedades. Los tres tépalos exteriores son largos y ocultan los tres interiores, que suelen estar marcados en verde. En muchas partes de Europa, las campanillas de invierno crecen en bosques deciduos húmedos, a menudo junto a ríos y arroyos.

Historia y mitología de la galantamina

En su obra sobre la mitología griega publicada hace algunos años, el autor Robert Graves sugirió que dichos mitos encarnaban recuerdos populares de conocimientos antiguos. Por esta razón, si no por ninguna otra, merecen nuestra seria consideración. En este artículo, espero desarrollar esa propuesta en relación con la campanilla de invierno y el encuentro de Odiseo con la hechicera Circe.

Desde tiempos antiguos en Grecia ha habido un interés en la campanilla de invierno (Galanthus nivalis) para el tratamiento del dolor y otros trastornos neurológicos. Hace unos 30 años se extrajo un principio activo, la galantamina, de la planta y posteriormente se sintetizó. Este desarrollo aceleró notablemente el interés y ha llevado a estudios con el compuesto en la enfermedad de Alzheimer.

Odiseo y Circe

En sus viajes escritos por Homero, Odiseo llega a la isla de Aeaea, donde vive la hechicera Circe. Circe entonces da comida a los marineros de la tripulación de Odiseo. Desafortunadamente para ellos, la hechicera ha mezclado drogas «malignas» con la comida para que puedan «olvidar completamente la tierra de la que habían venido».

Circe luego agita su varita y los convierte en cerdos. Odiseo se dispone a rescatar a sus hombres. Mientras camina por el bosque, se encuentra con el dios Hermes en forma de un joven. Hermes le advierte del riesgo de encontrarse con Circe y que necesitará un antídoto para su veneno. Diciendo esto, Hermes le proporciona el antídoto «sacándolo de la tierra. Tenía una raíz negra pero una flor como la leche. Los dioses lo llaman moly y es difícil para el hombre mortal desenterrarlo».

Circe luego le da a Odiseo el encantamiento mortal, pero él no está embrujado. Se abalanza sobre Circe amenazando con atravesarla con su espada. Circe ruega por misericordia diciendo: «Me maravilla que hayas bebido de esta poción que he encantado y aún no te hayas lastimado». Después de un gran banquete, Circe libera a los hombres y los transforma de cerdos a seres humanos de nuevo.

Los antiguos griegos sabían que esta planta produce venenos. Después de su ingestión, los síntomas comunes incluyen la disminución de la memoria, las alucinaciones y las delusiones. Los marineros de la tripulación de Odiseo creían que habían sido convertidos en cerdos y se comportaban en consecuencia.

Estructura 3D de la galantamina
Estructura 3D de la galantamina

Revelando el antídoto de Odiseo

La pregunta que surge ahora es: ¿cuál era la naturaleza de moly? ¿Cómo podía antagonizar un alcaloide de la tropina?

En 1981, Plaitakis y Duvoisin presentaron un argumento convincente de que la planta moly es, de hecho, Galanthus nivalis, la campanilla de invierno común. En primer lugar, la descripción de Homero de dónde se encontraba, el color de su flor y la raíz negra se ajustan bien a la campanilla de invierno (o a una especie relacionada de Galanthus). En segundo lugar, uno de los químicos presentes en el bulbo, la galantamina, actúa como un anticolinesterasa y podría revertir las acciones centrales de un alcaloide de la tropina como la escopolamina o la atropina.

Circe ofreciendo la copa a Odiseo - John William Waterhouse (1891)
Circe ofreciendo la copa a Odiseo – John William Waterhouse (1891)

Otras autoridades han presentado sugerencias alternativas sobre la naturaleza de moly. Teofrasto, en el siglo III a.C., lo identificó como una variedad de Scilla. Goodyer en 1655 sugirió que la planta de Homero era Allium nigrum, pero esto parece poco probable ya que esta planta tiene una flor morada. Dioscórides había sugerido anteriormente Leucojum bulbosum (la campanilla de invierno o violeta blanca), lo cual es perfectamente posible ya que muchos miembros de las Amaryllidaceae y Narcissi pueden contener el principio activo galantamina.

En cualquier caso, la descripción de Homero del efecto de moly en Odiseo puede ser el primer ejemplo sugerido del uso de un fármaco anticolinesterasa para prevenir (o revertir) la intoxicación con un alcaloide de la tropina.

Elucidando la estructura de la galantamina

Después de mucho trabajo químico en Rusia y otros lugares, se estableció la estructura del alcaloide activo de las Amaryllidaceae como galantamina. De manera confusa, también se ha conocido como galantamina, galantina, licorimina y licorenina.

Se distribuye ampliamente en el reino vegetal y se encuentra en las siguientes familias: Crinum, Galanthus, Hippeastrum, Hemerocallis, Leucojum, Lycoris, Narcissus y Ungeria. A menudo está acompañado en estas plantas por lycorina, que es más tóxica y causa vómitos profusos. Este último compuesto puede explicar el efecto venenoso de los bulbos de narcisos, como los narcisos amarillos.

La galantamina es un alcaloide de fenantreno similar a la codeína, pero también contiene un nitrógeno terciario. Fue aislada de la campanilla caucásica en 1952 y de la campanilla común en 1954. La mayor parte del trabajo original sobre galantamina se llevó a cabo en los países del Bloque del Este entre 1950 y 1960. Solo en los últimos 10-20 años ha llamado la atención en Occidente.

Usos médicos de la galantamina

La galantamina está indicada para el tratamiento de la demencia vascular y el Alzheimer leve a moderado. En los Estados Unidos, está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) como segura y efectiva para el tratamiento de la demencia leve a moderada. Como ocurre con otros inhibidores de la colinesterasa, la galantamina puede no ser efectiva para tratar el deterioro cognitivo leve.

La FDA considera que la galantamina tiene una doble condición como medicamento con receta y como suplemento dietético de venta libre (OTC, por sus siglas en inglés).

Tratamiento del Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el deterioro de la función colinérgica. Una hipótesis es que este deterioro contribuye a los déficits cognitivos causados por la enfermedad. Esta hipótesis forma la base para el uso de la galantamina como un potenciador colinérgico en el tratamiento del Alzheimer.

La galantamina inhibe la acetilcolinesterasa, una enzima que hidroliza la acetilcolina. Como resultado de la inhibición de la acetilcolinesterasa, la galantamina aumenta la disponibilidad de acetilcolina para la transmisión sináptica. Además, la galantamina se une a los sitios alostéricos de los receptores nicotínicos, lo que provoca un cambio conformacional. Esta modulación alostérica aumenta la respuesta del receptor nicotínico a la acetilcolina.

La activación de los receptores nicotínicos presinápticos aumenta la liberación de acetilcolina, lo que aumenta aún más la disponibilidad de acetilcolina. La inhibición competitiva de la acetilcolinesterasa y la modulación alostérica nicotínica de la galantamina sirven como un mecanismo de acción dual.

Para reducir la prevalencia de efectos secundarios negativos asociados con la galantamina, como náuseas y vómitos, se puede utilizar un esquema de dosis escalonada.

Envenenamiento por organofosfatos

La toxicidad de los organofosfatos resulta principalmente de su acción como inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa. La inhibición de la acetilcolinesterasa provoca un aumento de la acetilcolina, ya que la enzima ya no está disponible para catalizar su descomposición. En el sistema nervioso periférico, la acumulación de acetilcolina puede causar una sobreestimulación de los receptores muscarínicos seguida de una desensibilización de los receptores nicotínicos.

Esto lleva a fasciculaciones musculares severas (contracciones involuntarias). Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen ansiedad, inquietud, confusión, ataxia, temblores, convulsiones, parálisis cardiorespiratoria y coma.

Como inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, la galantamina tiene el potencial de servir como un tratamiento efectivo para la intoxicación por organofosfatos al prevenir la inhibición irreversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina tiene propiedades anticonvulsivas que pueden hacerla aún más deseable como antídoto.

La investigación apoyada en parte por el Ejército de los Estados Unidos ha llevado a una solicitud de patente de los EE.UU. para el uso de la galantamina y/o sus derivados para el tratamiento de la intoxicación por organofosfatos. Las indicaciones de uso de la galantamina en la solicitud de patente incluyen la intoxicación por agentes nerviosos «incluyendo, pero no limitados a soman, sarin, y VX, tabún, y los agentes Novichok».

La galantamina fue estudiada en la investigación citada en la solicitud de patente para su uso junto con el conocido antídoto para los agentes nerviosos, la atropina. Según los investigadores, se produjo una interacción sinérgica inesperada entre la galantamina y la atropina en una cantidad de 6 mg/kg o superior.

Aumentar la dosis de galantamina de 5 a 8 mg/kg disminuyó la dosis de atropina necesaria para proteger a los animales experimentales de la toxicidad del soman en dosis 1,5 veces la dosis generalmente requerida para matar a la mitad de los animales experimentales.

Autismo

La galantamina administrada en adición a risperidona en niños autistas ha demostrado mejorar algunos de los síntomas del autismo, como la irritabilidad, la letargia y el aislamiento social. Además, se cree que los receptores colinérgicos y nicotínicos juegan un papel en los procesos de atención.

Algunos estudios han señalado que los tratamientos colinérgicos y nicotínicos han mejorado la atención en niños autistas. Por lo tanto, se ha planteado la hipótesis de que el mecanismo de acción dual de la galantamina podría tener un efecto similar en el tratamiento de niños y adolescentes autistas.

Galantamina en anestesia

La galantamina puede tener algún uso limitado en la reducción de los efectos secundarios de los anestésicos ketamina y diazepam.

En un estudio, un grupo de control de pacientes recibió ketamina y diazepam y se sometió a anestesia y cirugía. El grupo experimental recibió ketamina, diazepam y nivalina (cuyo principio activo es la galantamina).

El grado de somnolencia y desorientación de los dos grupos se evaluó 5, 10, 15, 30 y 60 minutos después de la cirugía. Se encontró que el grupo que había tomado nivalina estaba más alerta a los 5, 10 y 15 minutos después de la cirugía.

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APA: (2023-11-28). Galantamina. Recuperado de https://quimicafacil.net/compuesto-de-la-semana/galantamina/

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Vancouver: . Galantamina. [Internet]. 2023-11-28 [citado 2024-02-26]. Disponible en: https://quimicafacil.net/compuesto-de-la-semana/galantamina/.

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